Challenge the best——中國B(niǎo)iotech走向國際，系列報道（一）

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作者：藥渡咨詢(xún) 來(lái)源：藥渡

2022-07-22

2022年1月5日，作為中國走向國際的新型biotech，康乃德生物醫藥公布了CBP-201項目臨床II期試驗詳細數據(WW001)(NCT04444752)，業(yè)界評價(jià)各異，國外投行給出了相對積極的解讀，但市場(chǎng)反應劇烈。

前言

2022年1月5日，作為中國走向國際的新型biotech，康乃德生物醫藥公布了CBP-201項目臨床II期試驗詳細數據(WW001)(NCT04444752)，業(yè)界評價(jià)各異，國外投行給出了相對積極的解讀，但市場(chǎng)反應劇烈。藥渡參考國外主流投行的研報評論，更為深入和客觀(guān)地對臨床結果進(jìn)行了評價(jià)。

當前中國biotech的研發(fā)創(chuàng )新已經(jīng)進(jìn)入了全新的階段，隨著(zhù)藥物發(fā)現、臨床前和臨床研究等方面不斷完善，未來(lái)應對全球化競爭的能力會(huì )顯著(zhù)提升。

特應性皮炎（AD）患者具有明顯的瘙癢、細菌感染等癥狀，被認為是非致命性疾病中疾病負擔第一的皮膚病。據估算當前全球AD患者已達3.8億（僅國內就有7千萬(wàn)患者），預計全球AD市場(chǎng)規模已達到百億美元級別，至2025年可達193億美元（Frost & Sullivan預測）。如此龐大的市場(chǎng)空間急需且足夠容納多個(gè)創(chuàng )新藥物，而目前臨床上常用的AD藥物多為上市較早的局部治療用藥或口服激素/免疫抑制劑。療效有限且不良反應較多，用藥結構升級的需求迫切，特別是抗體類(lèi)藥物亟待發(fā)展，國內創(chuàng )新藥企業(yè)有機會(huì )后來(lái)居上。

作為全球首個(gè)獲批的治療中重度特應性皮炎的靶向生物制劑，靶向IL-4Rα的度普利尤單抗僅在2021年前三季度銷(xiāo)售額已達68億美元，未來(lái)數年可能跨入年銷(xiāo)售額百億美元行列。根據AD賽道中基于IL-4Rα靶點(diǎn)現有的各個(gè)在研產(chǎn)品在全球的臨床試驗進(jìn)度來(lái)看，國內領(lǐng) 先企業(yè)康乃德的CBP-201一旦進(jìn)入全球III期臨床試驗，也就意味著(zhù)它很有可能將以第二順位進(jìn)入國際市場(chǎng)。

CBP-201最新的Phase IIb研究結果成功達到了預設終點(diǎn)，有效性和安全性得到了進(jìn)一步證實(shí)。國際一線(xiàn)投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink（對生物醫藥行業(yè)的深入分析處于第一梯隊）[1-3]，以及AD研究方面的權威專(zhuān)家Bruce Strober（耶魯大學(xué)醫學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授）和Jonathan I. Silverberg（喬治華盛頓大學(xué)醫學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院皮膚病學(xué)教授）等人均給出了積極的評價(jià)，對Phase III研究均持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。與之對應，一些同行給出了不同的觀(guān)點(diǎn)。藥渡對其原因分析如下：

首先，在宏觀(guān)層面，AD的臨床研究正處于發(fā)展和完善的過(guò)程之中。參考權威學(xué)者Jonathan I. Silverberg等人發(fā)表的綜述文章，相對于快速發(fā)展的創(chuàng )新療法，當前AD相關(guān)的臨床研究在方案設計、執行和數據統計等方面還有許多繼續優(yōu)化的空間[4]。對療效數據影響最大的五類(lèi)臨床研究關(guān)鍵變量分別是：comparators, rules for rescue treatment, washout periods for topical and systemic treatments, inclusion criteria (such as disease severity by Eczema Area and Severity Index and/or Investigator Global Assessment scores), and the duration of the screening period。隨著(zhù)越來(lái)越多創(chuàng )新AD藥物涌現，臨床研究的關(guān)鍵變量也需要及時(shí)調整。

其次，從研發(fā)的視角來(lái)看，已上市的度普利尤單抗作為IL-4Rα靶點(diǎn)的FIC產(chǎn)品，其臨床試驗關(guān)鍵參數和終點(diǎn)指標是根據度普利尤單抗的特性進(jìn)行優(yōu)化的，未必適合其他同類(lèi)產(chǎn)品。國內領(lǐng) 先企業(yè)自主開(kāi)發(fā)的抗體具有不同的特性，需要重新優(yōu)化臨床試驗關(guān)鍵參數，甚至是加入更多生物標志物的使用，對受試者進(jìn)行更加精準的分層，才能夠最大程度地凸顯差異化的臨床價(jià)值。

至于CBP-201項目Phase IIb研究的詳細數據，首先可以確定其成功達到了預設的主要和次要終點(diǎn)，其產(chǎn)生的過(guò)程有以下要素值得重點(diǎn)分析[5]：

a. 患者基線(xiàn)差異明顯，相比度普利尤單抗以往的Phase III臨床試驗，總體上本次試驗入組的AD癥狀相對較輕（n=226，EASI中位數為21.2；IGA得分為4的占31%），AD持續時(shí)間較短（中位數為13.0年），具有較低的BSA（中位數35.1%）和較高的BMI（中位數28.4 kg/m2）。而在中國人群亞組（n=32），AD更為嚴重（中位EASI 26.9；38%IGA 4），BSA較高（中位42.5%），BMI較低（中位數25.6 kg/m2）。中國亞組人群基線(xiàn)更接近度普利尤單抗Phase III臨床試驗披露的情況。

b. 區域分布不同，本次試驗涉及全球59個(gè)中心，包括USA (38), China (9), Australia (8), and New Zealand (4). 即使是同樣的入/排標準、終點(diǎn)指標，在不同國家地區的執行也可能有細微的偏差。

c. 治療中斷率偏高，特別是在試驗藥治療組（13%–19%），因此損失了一部分可能很有價(jià)值的療效數據。2b期研究中的絕大多數中止是由于患者撤回同意或患者失訪(fǎng)（不排除受疫情影響的因素）。

d. 研究的樣本量和統計效力通常是基于主要終點(diǎn)的統計學(xué)意義而設計的，特別是早期或者進(jìn)行多個(gè)劑量探索的II期研究。在某些次要終點(diǎn)，部分試驗組療效數據與安慰劑相比P≥0.05是可以理解和正常的。

因此，事后分析來(lái)自EASI評分基線(xiàn)疾病嚴重程度較高的患者數據（n=69），相對于總體試驗人群，EASI評分較基線(xiàn)降低幅度更大，安慰劑反應更低。同樣，對具有較高基線(xiàn)胸腺和激活調節趨化因子（TARC或CCL17，與AD疾病活動(dòng)相關(guān)的生物標志物）的患者（n=69）進(jìn)行事后分析，與總體人群相比他們的 EASI 降低幅度更大且安慰劑反應更低，詳見(jiàn)下表：

EASI評分基線(xiàn)

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo

Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4

Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL

其中令人驚喜的是CBP-201在300 mg Q4W組的數據趨勢較好，相比Q2W給藥可能會(huì )帶來(lái)顯著(zhù)的依從性提升。（度普利尤單抗在Phase II研究中嘗試過(guò)Q4W給藥，但后來(lái)并未延續，目前獲批的仍是Q2W給藥。而減少給藥頻率提升患者的依從性恰恰是該領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿(mǎn)足需求之一[6]）。

CBP-201的這一特點(diǎn)早在Phase Ia研究中就已經(jīng)有所體現，Piper Sandler曾對此進(jìn)行了解讀，指出單次皮下注射300 mg CBP-201可以維持血藥濃度>100ng/ml達到58天之久（度普利尤單抗為42天）[7]。結合最新發(fā)布的Phase IIb研究數據，Piper Sandler對CBP-201 300 mg Q4W給藥的有效性/安全性持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。

Piper Sandler的結論也在Jefferies的分析報告[1]中得到了印證，并指出了更多細節：

Piper Sandler

由上表可見(jiàn)，中國亞組人群中，300 mg Q4W組相較于300 mg Q2W組，IGA=0/1的受試者比例下降以及EASI變化百分比的下降在可以接受的范圍之內，而EASI-50/75/90應答率甚至更優(yōu)，這也為后續探索CBP-201每4周給藥一次的可行性提供了更多信心。此外，目前的數據表明CBP-201的安全性與安慰劑相當，例如注射部位反應極少出現（1.8%，n=170），上述機構普遍對后續擴大人群中的安全性數據持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。

因此，后續聚焦于基線(xiàn)時(shí)疾病活動(dòng)度較高的患者，CBP-201有望在未來(lái)的研究中展現出更加卓越的療效。國外專(zhuān)業(yè)機構Jefferies、Piper Sandler和SVB Leerink對CBP-201項目Phase IIb研究數據的評價(jià)基本一致，均認為其成功實(shí)現了劑量探索和療效初步探索的預期目標，目前有限的數據不必過(guò)多的外推和比較，并對之后的Phase III研究持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。更多細節已在2022年1月24日至28日舉行的第18屆Maui Derm年度會(huì )議上以摘要和海報的形式進(jìn)行了介紹[8，9]。除AD之外，CBP-201還在推進(jìn)哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉方面的Phase II國際多中心臨床研究，國外專(zhuān)業(yè)機構對其全球化銷(xiāo)售前景持樂(lè )觀(guān)態(tài)度，預測年銷(xiāo)售峰值可達10億美金級別。

Bruce Strober