曾主演過(guò)電影《沉默的羔羊》的奧斯卡影帝安東尼·霍普金斯，在2021年上映的電影《困在時(shí)間里的父親》中主演了一位老父親。該片改編自佛羅萊恩·澤勒的同名舞臺劇，講述了年邁且身患疾病的安東尼正在面臨一項艱難的人生選擇——是搬到養老院還是接受女兒尋找的新護工。

       在這個(gè)過(guò)程中，安東尼發(fā)現自己仿佛進(jìn)入了一場(chǎng)奇怪的時(shí)空之旅，錯亂的記憶和時(shí)間線(xiàn)交織出一段段匪夷所思的故事，影片最終獲得了第93屆奧斯卡獎最 佳影片等多項提名，83歲的老戲骨安東尼憑借片中的精彩表演摘得最 佳男主角獎。2021年年底，《父親》一片也獲得了第34屆中國電影金雞獎最 佳外語(yǔ)片。這部影片在中國上映后廣受好評，并再次引發(fā)人們對阿爾茨海默癥（AD）的關(guān)注。[1]

       圖1. 電影《困在時(shí)間里的父親》海報

       AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統疾病，主要在老年人中引起癡呆。65歲以前發(fā)病者，稱(chēng)早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱(chēng)老年性癡呆。

       患上此病的不乏名人……

       美國前總統里根1994年罹患阿爾茲海默癥，2004年6月5日以93歲高齡病逝，在長(cháng)達十年時(shí)間里，世人見(jiàn)證了里根的病情發(fā)展過(guò)程；

       2008年9月4日，英國前首相撒切爾之女卡羅爾·撒切爾正式出版《在金魚(yú)碗里游泳》一書(shū)，書(shū)中詳細敘述了當年83歲的撒切爾夫人自8年前開(kāi)始失憶，后患上阿爾茨海默癥的故事。

       諾貝爾文學(xué)獎得主加夫列爾·馬爾克斯晚年也患上阿爾茨海默癥，導致計劃中的回憶錄《為小說(shuō)而生》第二、三部擱筆。

       英國暢銷(xiāo)小說(shuō)家特里·普拉切特2007年宣布自己患上阿爾茲海默癥，隨后拍了一部紀錄片《特里·普拉切特：選擇死亡》記錄自己的病程，離世時(shí)年僅66歲。

       比爾·蓋茨2017年向“阿爾茨海默癥發(fā)現基金”捐款5000萬(wàn)美元并投資等量資金支持研究阿爾茨海默癥的初創(chuàng )企業(yè)。2020年，蓋茨的父親因阿爾茲海默癥去世[2]。

       AD是一種與年齡有關(guān)的可怕的神經(jīng)退行性疾病，由認知障礙、記憶失衡和行為異常癥狀來(lái)確定。全球確診的AD患者超過(guò)5000萬(wàn)人，到2050年這一數字將大幅增加到1.52億人。統計數據估計，每4秒就有1人被診斷為AD。[4]

       AD的發(fā)病機制

       AD病理現象復雜，大腦組織檢查結果表明，AD患者普遍存在腦神經(jīng)細胞外大量β-淀粉樣蛋白( β-amyloid，Aβ) 沉積形成的老年斑、tau蛋白異常磷酸化形成的細胞內神經(jīng)原纖維纏結( neurofibrillary tangles，NFTs) 、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養不良、突觸丟失等病理現象。但相關(guān)發(fā)病機制尚不明確，目前還無(wú)法完全解釋各種復雜病理現象出現的原因。

       圖2描述了導致AD進(jìn)展的多種因素，淀粉樣斑塊和tau蛋白過(guò)度磷酸化是最主要的。細胞外β淀粉樣蛋白沉積導致老年斑的產(chǎn)生；過(guò)度磷酸化的tau蛋白導致神經(jīng)細胞微管的解體，破壞細胞骨架和信號轉導過(guò)程。其他因素如神經(jīng)信息、氧化應激、膽堿能不足、線(xiàn)粒體功能障礙和自噬功能障礙也在疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。下文簡(jiǎn)單介紹目前較公認的一些 AD的發(fā)病機制及對應的藥物研究。[3]

       圖2. 阿爾茨海默病的病理生理學(xué)[4]

       01

       中樞膽堿能系統損傷學(xué)說(shuō)

       及相關(guān)藥物

       膽堿能系統損傷學(xué)說(shuō)是最早提出的AD發(fā)病學(xué)說(shuō)，在A(yíng)D發(fā)病學(xué)說(shuō)中占據重要地位。乙酰膽堿( ACh) 是重要的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習、記憶等多種高級行為相關(guān)，中樞膽堿能神經(jīng)系統通過(guò)調節乙酰膽堿的合成與釋放從而影響中樞乙酰膽堿水平。

       早期研究指出，檢查AD患者大腦，發(fā)現基底前腦Meynert基底核（主要組成為膽堿能神經(jīng)元） 發(fā)生嚴重的神經(jīng)變性，同時(shí)大腦皮層突觸前膽堿能遞質(zhì)嚴重耗竭且膽堿乙酰轉移酶活性顯著(zhù)降低，以上兩點(diǎn)表明在A(yíng)D患者腦內發(fā)生了嚴重的膽堿能系統損傷。

       AChE是水解ACh的特異性酶，其通過(guò)破壞ACh的正常生理結構從而使其失活。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過(guò)阻斷AChE功能，增加ACh在突觸間隙的存活時(shí)間，從而恢復膽堿能系統功能。AChEIs是最早獲批用于治療AD的一類(lèi)藥物，也是目前臨床上使用最廣泛的AD治療藥物。

       目前為止，已批準上市用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑包括：它克林( tacrine) 、多奈哌齊( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加蘭他敏( galanramine) ( 圖 3) 。除它克林因嚴重肝**已退出使用外，其他 AChEIs仍作為治療輕中度AD的臨床一線(xiàn)用藥。然而，這些藥物在輕中度患者的長(cháng)期治療(治療時(shí)長(cháng) 6個(gè)月以上) 中，有效率僅為50% ，停藥后維持時(shí)間 1～1. 5 年，且不能逆轉疾病特征。[3]

       圖3. 治療AD的膽堿酯酶抑制劑[3]

       02

       Aβ學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       Aβ學(xué)說(shuō)是AD發(fā)生的主流學(xué)說(shuō)，神經(jīng)細胞外Aβ 聚集形成老年斑又稱(chēng)淀粉樣斑塊，是 AD 發(fā)生的最主要病變特征之一。Aβ 由淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP) 經(jīng)分泌酶降解生成。

       通常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解能保持平衡，然而在A(yíng)D病理過(guò)程中，生成過(guò)多的Aβ不能被及時(shí)清除，則會(huì )產(chǎn)生聚集，形成不溶性淀粉樣蛋白，沉積在腦組織里構成淀粉樣斑塊。

       APP的降解有兩條途徑，主要涉及 α、β、γ 三種分泌酶， 當 APP 經(jīng) α、γ 分泌酶切割后，產(chǎn)生具有神經(jīng)保護作用的可溶性胞外片段 sAPPα，而不會(huì )產(chǎn)生Aβ，該途徑稱(chēng)為非淀粉樣水解途徑；但當APP在 β、γ 分泌酶連續水解作用下，會(huì )產(chǎn)生包括 Aβ1-40、Aβ1-42 在內長(cháng)度不同的多肽(統稱(chēng)為Aβ) ，該途徑稱(chēng)為淀粉樣水解途徑 (圖3) 。

       這些Aβ單體具有聚集性，聚集后依次形成可溶性Aβ寡聚體、不溶性淀粉樣纖維、淀粉樣斑塊，從而發(fā)揮神經(jīng)**，導致AD的發(fā)生。

       圖4. APP在體內的水解途徑[6]

       目前，臨床上通過(guò)抑制Aβ來(lái)治療AD的方法主要有三類(lèi)：

       第一類(lèi)通過(guò)減少Aβ的生成以降低腦內Aβ水平，包括β分泌酶-1 ( β site APP cleaving enzyme-1，BACE-1) 抑制劑和 γ-分泌酶抑制劑( γ-secretase modulators，GSM ) ，但大多數該類(lèi)抑制劑由于選擇性差或難以入腦，而在臨床前試驗或臨床試驗中終止。

       第二類(lèi)為免疫療法，包括主動(dòng)免疫療法和被動(dòng)免疫療法，主動(dòng)免疫療法通過(guò)接種Aβ抗原使機體獲得Aβ免疫清除能力，但大多數治療方案因嚴重的不良反應（如引發(fā)急性腦膜炎等）而被終止；被動(dòng)免疫療法通過(guò)注射人源性 Aβ抗體以達到清除Aβ的效果，因其能避免嚴重的免疫反應而成為研究熱點(diǎn)。

       Biogen的Aducanumab已經(jīng)獲得FDA批準上市，盡管Aducanumab Ib期臨床試驗結果顯示能夠顯著(zhù)降低患者腦中β－淀粉樣蛋白，但獨立委員會(huì )評估后認為該藥對AD患者的疾病沒(méi)有改善。雖然渤健公司通過(guò)縮小適用人群使Aducanumab獲得了批準，但是該藥依然充滿(mǎn)爭議。不僅美國多個(gè)專(zhuān)家團體要求FDA下架Aducanumab，多所頂級醫院也表示不提供Aducanumab。由于具有相同的靶點(diǎn)和相同的作用機理，羅氏的gantenerumab（三期臨床）和禮來(lái)的Donanemab（三期臨床）均備受關(guān)注，而ponezumab和GSK933776A 已經(jīng)臨床終止。[8]

       第三類(lèi)為Aβ受體拮抗劑，此類(lèi)藥物通過(guò)阻斷 Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ無(wú)法繼續發(fā)揮神經(jīng)**作用。TTP-488是Soli公司研發(fā)的用于治療輕度AD的口服小分子RAGE受體拮抗劑，可以有效阻止RAGE-Aβ相互作用導致的神經(jīng)**，但目前Ⅲ期臨床試驗已失敗。

       03

       tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)

       及相關(guān)藥物

       AD患者腦內除了檢測到大量淀粉樣蛋白沉積外，還常常伴有細胞內神經(jīng)原纖維纏結異常聚集的發(fā)生。NFTs發(fā)生在神經(jīng)細胞內，由tau蛋白相關(guān)基因異常翻譯、修飾后，tau蛋白磷酸化和乙酰化程度增加，導致異常的 tau 蛋白聚集性增強，從而自身聚集形成雙螺旋絲，進(jìn)一步形成NFTs。

       正常情況下，腦中tau蛋白集中于軸突并與微管結合，發(fā)揮促進(jìn)微管蛋白形成、保持微管蛋白穩定性、維持軸突正常轉運等功能。過(guò)度或異常磷酸化的tau蛋白喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，使微管解聚、軸突轉運出現障礙，進(jìn)而導致神經(jīng)元變性，引起神經(jīng)細胞的凋亡，造成AD的發(fā)生。包括糖原合成激酶3β( the glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β) 、細胞周期依賴(lài)型蛋白激酶5 ( cyclin-dependent kinase 5，CDK5) 、酪氨酸激酶在內的多種磷酸化激酶的高表達，是tau蛋白異常磷酸化的關(guān)鍵因素，這些激酶被認為是治療AD的潛在藥物靶點(diǎn)。

       然而，除tau蛋白之外，上述激酶作用的底物范圍廣，因此，提高 tau 蛋白激酶抑制劑的選擇性是開(kāi)發(fā)該類(lèi)藥物面臨的巨大挑戰。Masitinib (圖4) 是由 Science 公司開(kāi)發(fā)的用于治療輕中度 AD 患者的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段。

       圖5. Masitinib的結構

       04

       炎癥損傷學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統中最主要的免疫細胞，能夠識別并清除中樞神經(jīng)系統中的壞損神經(jīng)、斑塊及感染性物質(zhì)等，對維持中樞系統內環(huán)境穩態(tài)有重要意義。

       小膠質(zhì)細胞表面受體能夠識別腦內受損細胞及異源性物質(zhì)，引起小膠質(zhì)細胞活化，產(chǎn)生一系列下游效應，發(fā)揮免疫作用。但小膠質(zhì)細胞長(cháng)期過(guò)度激活會(huì )釋放過(guò)多的炎癥因子和氧化活性物質(zhì)，引發(fā)炎癥反應、造成神經(jīng)細胞損傷、從而引起神經(jīng)**。

       在A(yíng)PP轉基因小鼠及AD患者腦內發(fā)現大量活化的小膠質(zhì)細胞，且 IFN-γ、 TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子顯著(zhù)增多，表明AD患者腦內存在神經(jīng)炎癥。非甾體抗炎藥( nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 是廣泛使用的抗炎藥物，流行病學(xué)研究表明，NSAIDs對于 AD 的治療有令人振奮的效果，使用 NSAIDs 超過(guò)24個(gè)月的人患AD的風(fēng)險顯著(zhù)降低，說(shuō)明 NSAIDs在 AD 的治療中有潛在的作用。

       然而臨床數據表明，NSAIDs僅在A(yíng)D臨床診斷前2年具有保護作用，在患者出現典型認知障礙后使用，則無(wú)明顯效果。[7]

       05

       興奮性神經(jīng)損傷學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       神經(jīng)元過(guò)度活躍是早期A(yíng)D的潛在關(guān)鍵特征。研究表明，小鼠和人體神經(jīng)元的過(guò)度激活可以誘發(fā)癲癇發(fā)作，增加患AD的風(fēng)險。線(xiàn)粒體是細胞內活性氧( reactive oxygen species，ROS) 產(chǎn)生的主要部位，正常情況下ROS的產(chǎn)生是微量的，在細胞內可作為第二信使發(fā)揮功能。

       當神經(jīng)元異常興奮時(shí)線(xiàn)粒體活動(dòng)增強，ROS生成增加，抗氧化防御系統不能對其及時(shí)清除，過(guò)量的 ROS 則會(huì )損傷線(xiàn)粒體進(jìn)而損傷神經(jīng)細胞，造成神經(jīng)元異常死亡，促進(jìn)AD病理進(jìn)程。AD患者腦組織中存在線(xiàn)粒體缺陷。Ca2 + 作為第二信使，與神經(jīng)細胞興奮高度相關(guān)，細胞內 Ca2 + 濃度升高會(huì )促使線(xiàn)粒體活動(dòng)增加、ROS 增多、損傷神經(jīng)細胞從而導致 AD。

       配體門(mén)控通道 N-甲基天冬氨酸受體( N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR) 是胞外 Ca2 + 進(jìn)入胞內的重要途徑，是一種由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸控制的陽(yáng)離子通道，在興奮傳遞、突觸整合、學(xué)習和記憶中具有重要作用。美金剛( memantine，圖5) 是一種低中等親和力的非競爭性NMDAR 拮抗劑，于2003年被 FDA 批準用于中度到重度AD的治療。

       圖6. 美金剛的結構

       06

       腸道菌群學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       人體中大約擁有10到100萬(wàn)億個(gè)共生微生物，其中 95% 以上分布在人類(lèi)的腸道中，此外腸粘膜含有大量淋巴組織，占據了全身免疫系統的70% ～ 80% ，故被認為是人體最 大和最重要的免疫器官。近年來(lái)研究發(fā)現，腸道微生物群與中樞神經(jīng)系統存在一定的關(guān)聯(lián)， AD模型小鼠腸道菌群隨著(zhù)發(fā)病進(jìn)程出現明顯變化，并表現出與正常小鼠截然不同的菌群分布。這種腸道菌群與中樞神經(jīng)系統的聯(lián)系被形象地稱(chēng)為“微生物－腦－腸軸”。

       目前為止，對于腸道菌群與AD之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，該學(xué)說(shuō)仍充滿(mǎn)爭議。遇事不決，量子力學(xué)；機制不明，腸道菌群。這句科研界的經(jīng)典話(huà)語(yǔ)也表達了這種爭議。

       綠谷制藥研發(fā)的甘露特鈉 ( GV971，圖6) 是第一個(gè)國產(chǎn)阿爾茨海默的新藥，其治療機制正是通過(guò)干預腸道菌群治療阿爾茲海默癥。2019年11月2日，國家藥品監督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息稱(chēng)，有條件批準GV-971的上市申請。GV971已經(jīng)進(jìn)入醫保，該藥由每盒895元降至296元；按每月4盒計算，患者用藥費用將由原每月自費3580元，降至1184元，平均患者每日費用接近40元。當前GV971處于全球臨床3期試驗階段。

       圖7. GV971的結構

       結語(yǔ)

       上文根據阿爾茨海默癥的主流發(fā)病機制和相關(guān)治療藥物進(jìn)行了介紹，目前批準上市的藥物均不能治愈AD，只能延緩病情的進(jìn)展。

       阿爾茨海默癥在影視作品中的展現非常多，給觀(guān)眾帶來(lái)很多溫暖人心的故事。如國內電視劇《都挺好》、中國香港電影《女人，四十》、中國內地的《世界上最疼我的那個(gè)人去了》、日本的《明日記憶》、韓國的《我愛(ài)你》，等等……[2]

       阿爾茨海默癥是個(gè)好的影視題材，因為它最能反映一個(gè)道理：最讓人絕望的不是死亡，而是等待死亡和遺忘……

       主演《父親》的霍普金斯在拍攝過(guò)程中過(guò)度投入，曾數次瞬間失憶。他在電影末尾說(shuō)，“我感覺(jué)我的樹(shù)葉都掉光了，風(fēng)雨帶走了它們……”

       阿爾茨海默癥患者是孤獨和悲傷的，但卻從來(lái)沒(méi)有忘記愛(ài)，最終喚醒他們找到回家路的，也只有愛(ài)。

       參考文獻：

       1，豆瓣電影；困在時(shí)間里的父親 The Father (2020) 評分8.6分;

       2，沈健; 電影《父親》與阿爾茲海默癥；個(gè)性表達之閃亮記憶；

       3，張 雷 等；阿爾茲海默癥發(fā)病機制及相關(guān)治療藥物的研究進(jìn)展；中國藥物化學(xué)雜志DOI: 10.14142 /j.cnki.cn21-1313 / r.2021.06.006；

       4，Akash Verma etal; The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer’s disease; Bioorganic Chemistry 119 (2022) 105562;

       5，Rishika Dhapola etal; Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinfammation for Alzheimer’s disease; https://doi.org/10.1007/s10787-021-00889-6;

       6，Frank M etal; Intracellular amyloid-β in Alzheimer’s disease; doi:10.1038/nrn2168;

       7，Zahinoor Ismail etal; Psychosis in Alzheimer disease—mechanisms, genetics and therapeutic opportunities; https://doi.org/10.1038/ s41582-021-00597-3;

       8，藥時(shí)代公眾號：阿爾茨海默病虎年現虎斗——禮來(lái)和羅氏勇敢挑戰渤健！