我國自開(kāi)啟仿制藥一致性評價(jià)、大面積集采以來(lái)，創(chuàng )新藥迎來(lái)了大環(huán)境下的催化式發(fā)展。新開(kāi)發(fā)的化藥1類(lèi)新藥品種，也由2019年的100個(gè)增加到2021年近250個(gè)。企業(yè)獲得IND默示許可后，自然會(huì )開(kāi)展很多工作，主要為臨床，并同步進(jìn)行一定的非臨床和藥學(xué)工作。這里會(huì )關(guān)聯(lián)ICH一個(gè)重要的部分“E”，現就這條鏈的“ICH-E系列/E1-E18/E2/E2F”文件進(jìn)行解讀介紹。
01什么是E系列文件？
所謂的ICH-E，是指ICH體系下有關(guān)Efficacy相關(guān)的指導原則，除了E~有效性，還有Q~質(zhì)量、S~安全性、M~多學(xué)科；總指導原則數量近于150，我國CDE-ICH部門(mén)現已有翻譯稿近于120。詳見(jiàn)官網(wǎng)——https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1。
圖1.1 CDE-ICH工作辦公室Q-S-E-M指導原則
具體說(shuō)說(shuō)ICH-E，這一部分的內容，對于從事藥學(xué)行業(yè)的人來(lái)說(shuō)，接觸的程度相比于Q和M會(huì )少很多。雖然說(shuō)E這部分內容，從表面文字來(lái)看，似乎都明白一些，但到了實(shí)操層面，往往就摸不著(zhù)頭腦了，尤其是一些需要呈現在CDE老師面前的資料。
再進(jìn)一步看CDE官網(wǎng)ICH工作辦公室發(fā)布的指導原則系列翻譯稿，從E1~E18（無(wú)E13），共31份指導原則，其中比較大的幾個(gè)部分包括E2的藥物警戒、E6的藥物臨床試驗管理規范、E9的臨床試驗統計原則等。詳情見(jiàn)下表：
（注：目前CDE-ICH工作辦公室尚未公布E13）
02E2&E2F具體內容
E2，藥物警戒，這里要說(shuō)的內容有很多，最值得一提的是《藥物警戒質(zhì)量管理規范》。2021年5月國家藥監局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規范》的公告(2021年第65號)，并于2021年12月1日起正式實(shí)施，責任人為藥品上市許可持有人和藥品注冊申請人，所以這里還和藥品上市許可持有人制度息息相關(guān)。
圖2.1 《藥物警戒質(zhì)量管理規范》公告發(fā)布
進(jìn)一步看ICH關(guān)于藥物警戒的文件，具體有E2A、E2B、E2C、E2D、E2E和E2F，分別對安全數據管理、個(gè)例報告、風(fēng)險評估等工作進(jìn)行了定義，而最 具體涉及到創(chuàng )新藥IND-NDA期間工作并呈現給CDE老師的文件，主要需要對E2F進(jìn)行學(xué)習和研究。
圖2.2 E2~藥物警戒內容
03E2F文件都包括哪些信息？
E2F，主要有2個(gè)指導文件，分別為《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》、《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告示例》，下面將對這兩個(gè)文件進(jìn)行介紹。
?《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》
研發(fā)期間安全性更新報告，英文為Development Safety Update Report，簡(jiǎn)稱(chēng)DSUR，旨在為ICH區域內處于研發(fā)階段的藥物（包括已上市但仍在進(jìn)一步研究的藥物）的定期報告提供統一標準；美國和歐盟監管機構認為每年遞交的DSUR可以滿(mǎn)足現有國家和地區要求，并可取代現行的美國IND年度報告和歐盟年度安全性報告。由此可見(jiàn)，DSUR報告極為重要。
DSUR的主要目的：是對報告周期內收集到的與試驗藥（無(wú)論上市與否）相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評估。通過(guò)以下方面完成：
檢查申辦者在報告周期內獲得的信息與該試驗藥原有的安全方面信息是否一致；
描述新的可能對臨床試驗受試者保護造成影響的安全性問(wèn)題；
總結當前對已確認的和潛在風(fēng)險的認識和處理；
對臨床研究/研發(fā)計劃的進(jìn)展狀況和研究結果進(jìn)行更新。
在DSUR中應討論報告周期內發(fā)現的所有安全性問(wèn)題；然而，DSUR不應作為新的重要安全性信息的初始報告途徑，也不應作為新的安全性問(wèn)題的檢出途徑。具體的DSUR范圍見(jiàn)下表：
表3.1 DSUR涉及范圍及相關(guān)內容需求
?《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告示例》
ICH-E2F，DSUR示例給的是品種ZB3579第4分年度報告，總結了Zoboryn制藥公司自2009年1月1日至2009年12月31日收到的安全性數據。
PS：
ZB3579是一種α-6-乙酰氫轉移酶抑制劑，研發(fā)用于治療胃食管反流性疾病（GERD），口服片劑10-20mg，每日一次；
共招募3800名患者和健康志愿者進(jìn)入ZB3579臨床研發(fā)計劃，其中約2900名受試者服用了ZB3579；
對近期完成的II期劑量-范圍試驗數據進(jìn)行回顧性分析，確認可能與ZB3579相關(guān)的不良反應；
一項近期完成的在犬體內開(kāi)展的為期12個(gè)月的研究提示存在輕度與劑量相關(guān)的肝 臟炎性改變；
臨床研發(fā)計劃中報告了3例胰 腺炎；
確認肝**、胰 腺炎、嚴重皮膚反應為重要的潛在風(fēng)險，需要在III期臨床項目過(guò)程中進(jìn)行密切監測；
考慮到對參與III期臨床試驗患者已采取的風(fēng)險最小化措施，與ZB3579相關(guān)的潛在風(fēng)險可以通過(guò)GERD患者可能的預期獲益來(lái)證明。
表3.2 研發(fā)期間安全性更新報告目錄-附錄內容
04小結
以上即是ICH-E系列/E1~E18/E2/E2F的平面內容...當申辦方拿到了一個(gè)IND后，通常最希望推進(jìn)的自然是臨床試驗，而伴隨著(zhù)的就是每年的DSUR。報告內容不僅僅體現著(zhù)項目的開(kāi)展進(jìn)度，更加體現的是申辦方對項目的合理設計和把控，而這很難通過(guò)一些文獻或者一場(chǎng)報告便可學(xué)而用之，更多的還是需要在項目中鉆研感悟。還好，隨著(zhù)每年新藥申報項目數量的增多，自然需要更多的從業(yè)者參與其中；隨之，我國新藥開(kāi)發(fā)從業(yè)者的整體水平自然會(huì )穩步提升；反之，也會(huì )更好的推動(dòng)未來(lái)的新藥項目。
參考：
1.E2F: Development Safety Update Report. CDE官網(wǎng)
2.Example DSUR – Phase III Investigational Drug. CDE官網(wǎng)
3.《藥物警戒質(zhì)量管理規范》.NMPA 2021
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
