近日，西比曼生物科技宣布，FDA授予公司細胞治療產(chǎn)品C-CAR039再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格和快速通道（FT）資格，用于治療復發(fā)或難治性及彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。C-CAR039是一種新型第二代4-1BB雙靶點(diǎn)CAR-T，同時(shí)作用于CD19和CD20雙靶點(diǎn)，可以在體內和體外有效清除CD19/CD20單陽(yáng)性或雙陽(yáng)性腫瘤細胞。
目前，FDA已批準5款CAR-T細胞療法上市，NMPA批準2款CAR-T細胞療法上市，上市的CAR-T細胞療法均為單靶點(diǎn)CAR-T細胞療法，尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T細胞療法獲批上市。但考慮到惡性腫瘤復雜的發(fā)病機制，針對單一靶點(diǎn)的CAR-T療法可能無(wú)法表現出足夠的治療效果，因此研究人員將目光投向了雙靶點(diǎn)CAR-T細胞療法，這與雙抗的誕生有異曲同工之妙。
雙靶點(diǎn)CAR-T概述
在國內癌癥患者人數持續增長(cháng)及支付能力不斷提升的背景下，CAR-T細胞療法憑借其療效優(yōu)勢被寄予厚望。從機制的角度，CAR-T產(chǎn)品可以以非MHC限制性的方式識別和殺傷腫瘤細胞，靶向性克服免疫逃逸，因此療效有望超越單抗、雙抗、ADC等產(chǎn)品。據弗若斯特沙利文的預測，2022年中國CAR-T細胞療法市場(chǎng)規模有望達到15億元，到2024年有望增長(cháng)至53億元，到2030年有望實(shí)現239億元的市場(chǎng)規模。
圖：中國CAR-T細胞療法市場(chǎng)的預測市場(chǎng)規模 （十億元）
數據來(lái)源：弗若斯特沙利文
盡管單靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品目前在臨床研究中已顯示出良好的療效，但仍有部分患者在接受CAR-T治療后出現疾病進(jìn)展或復發(fā)，有觀(guān)點(diǎn)認為疾病的進(jìn)展或復發(fā)的根本原因在于腫瘤細胞表面特定靶點(diǎn)的丟失或表達的減少。因此通過(guò)增加一個(gè)結合位點(diǎn)，即同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或抗原的不同表位，雙特異性靶點(diǎn)CAR-T有望提升治療的特異性，更加準確地靶向腫瘤細胞并降低脫靶**，從而增強腫瘤細胞的殺傷**。
雙靶點(diǎn)CAR-T布局
盡管目前全球尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T獲批上市，但一批企業(yè)對雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品寄予厚望。從靶點(diǎn)的選擇上，CD19×CD22 CAR-T是關(guān)注度最高的靶點(diǎn)組合，馴鹿醫療、恒潤達生、森朗生物等企業(yè)深耕于此，傳奇生物還布局了獨有的CD19×CD20×CD22三靶點(diǎn)產(chǎn)品；此外，CD19×BCMA CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)浪潮亦此起彼伏，吸引了一批國內制藥企業(yè)布局。
（1）CD19×CD22 CAR-T：CD19和CD22均特異性表達于多種B細胞腫瘤表面。目前，全球已有多款CD19 CAR-T獲批上市，但有研究發(fā)現部分B細胞腫瘤患者接受了CD19 CAR-T治療后仍會(huì )出現疾病的進(jìn)展和復發(fā)。原因在于一些原本表達CD19的腫瘤細胞面對CAR-T細胞治療的威脅時(shí)，會(huì )轉而表達CD22蛋白，以逃避攻擊。因此，采用CD19和CD22復合靶向CAR-T療法，理論上可降低治療后單個(gè)靶點(diǎn)的丟失導致腫瘤治療逃逸的風(fēng)險，進(jìn)一步降低疾病復發(fā)。
馴鹿醫療的CT120為一款靶向CD19和CD22的全人源自體嵌合抗原受體T細胞注射液，該產(chǎn)品的CAR分子胞外結構域包含能特異性結合CD19和CD22的兩段全人源scFv序列，通過(guò)識別表達CD19和/或CD22的腫瘤細胞以減少靶抗原丟失導致的腫瘤細胞逃逸。2021年11月，FDA授予CT120孤兒藥資格認定，未來(lái)CT120將享有的優(yōu)惠政策包括FDA對臨床研究的支持、注冊費用的減免，以及FDA批準上市后在美國的七年市場(chǎng)獨占權。
恒潤達生的抗人CD19-CD22 T細胞注射液是一種針對CD19-CD22靶點(diǎn)的基因工程修飾的自體CAR-T細胞制品，其作用機理是經(jīng)逆轉錄病毒載體體外基因工程修飾，使得T細胞攜帶CAR元件。這一元件使得T細胞表面表達抗CD19和CD22抗體，能特異性地識別B細胞表面的CD19和CD22分子，與之結合進(jìn)而激活活化信號，由此對表達CD19/CD22的細胞發(fā)揮靶向殺傷作用。2021年1月，抗人CD19-CD22 T細胞注射液獲得臨床試驗模式許可，用于治療B-ALL。
（2）CD19×BCMA CAR-T：BCMA是多發(fā)性骨髓瘤的有效治療靶標，目前，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已獲批上市。有研究發(fā)現，盡管CD19在多發(fā)性骨髓瘤細胞表面呈現低表達，但在多發(fā)性骨髓瘤祖細胞中，CD19呈現高表達。因此，靶向CD19和BCMA有望增強對多發(fā)性骨髓瘤細胞的清除。
亙喜生物的GC012F是基于FasTCAR平臺開(kāi)發(fā)的靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細胞療法，適應癥為多發(fā)性骨髓瘤，目前處于臨床Ⅰ期。在2021 ASCO上，亙喜生物公布了GC012FⅠ期長(cháng)期跟蹤數據，GC012F在19例受試者中實(shí)現了94.7%的ORR，sCR達84.2%，mDoR未達到。安全性方面，3級及以上細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為10.5%，未觀(guān)察到神經(jīng)**。
圖：GC012F結構
數據來(lái)源：亙喜生物
（3）CD19×CD20 CAR-T：CD19抗原丟失引起的復發(fā)是CD19靶向CAR-T療法治療的一個(gè)挑戰。這些患者普遍預后較差，有很高的未滿(mǎn)足醫療需求。CD20是治療B-NHL的一個(gè)有效靶標，已在臨床試驗中得到驗證。因此，靶向CD19及CD20的CAR-T細胞療法有望提升對B-NHL的治療效果。
西比曼生物的C-CAR039是一款CD19/CD20雙靶點(diǎn)CAR-T細胞治療產(chǎn)品，目前處于臨床Ⅰ期。在2021 ASCO上，西比曼公布了C-CAR039用于治療r/r B-NHL的Ⅰ期早期臨床數據，28名患者實(shí)現了92.6%的客觀(guān)緩解率，其中CR達85.2%。安全性方面，僅1例患者發(fā)生了3級CRS，未發(fā)生3級及以上免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征（ICANS）。
（4）CD33×CLL1 CAR-T：C-型凝集素樣分子1（CLL1）在正常造血干細胞（HSC）中不表達，但在急性髓性白血病（AML）細胞和白血病干細胞（LSCs）上高表達，與AML的復發(fā)關(guān)系密切。CD33在A(yíng)ML細胞中高表達，靶向CD33的ADC藥物Mylotarg已獲批上市。
成都總醫院的劉芳教授在2018年EHA和2019年ASH 上分別了一款CLL1×CD33 CAR-T療法的臨床前及Ⅰ期早期研究數據。截至2019年底，劉芳主任團隊完成9例患者的CLL1-CD33 CAR-T細胞治療，其中7位實(shí)現完全緩解（CR）。安全性方面，8例患者出現了CRS，但經(jīng)過(guò)積極的治療和用藥，所有患者的并發(fā)癥都得到了有效的控制，沒(méi)有一例患者因此而死亡。
小結
盡管目前全球尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T獲批上市，但一批企業(yè)對雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品寄予厚望，包括傳奇生物、亙喜生物、馴鹿醫療等。從臨床階段的角度，目前絕大多數雙靶點(diǎn)CAR-T細胞療法仍處于臨床早期。從臨床數據的角度，雙靶點(diǎn)CAR-T療法已展現出積極的療效和安全性數據，西比曼生物的C-CAR039獲FDA授予的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格和快速通道（FT）資格、馴鹿醫療的CT120獲FDA孤兒藥資格認定。衷心祝愿相關(guān)企業(yè)再接再厲，憑借優(yōu)異的數據快速推進(jìn)雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)，為晚期血液腫瘤患者提供新的治療手段。
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