如果說FDA在去年6月7日宣布正式加速批準(zhǔn)Aduhelm將其推向了風(fēng)口浪尖，那么接下來圍繞該藥物發(fā)生的一切就像是電視劇里上演的一系列狗血?jiǎng)∏椤?/p>

       首先是在Aduhelm獲批的短短一個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA就宣布限制了其標(biāo)簽適用范圍，和之前適用于治療不同病情的阿爾茨海默病相比，Aduhelm被限制用于治療輕度或早期患者。

       要知道，獲批新藥的藥品標(biāo)簽發(fā)生徹底改變的現(xiàn)象十分少見，尤其是在藥物剛剛獲批后的幾周內(nèi)，F(xiàn)DA此舉也在一定程度上是對自己的打臉。

       這也拉開了近半年多狗血?jiǎng)∏榈尼∧唬瑢duhelm進(jìn)行的兩項(xiàng)3期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，除了自相矛盾的有效性數(shù)據(jù)，不良事件也成了當(dāng)時(shí)爭議焦點(diǎn)，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)的大劑量Aduhelm中，約有40%的受試者發(fā)生血管源性腦水腫和腦皮層微出血，而安慰劑組只有10%。這一并發(fā)癥在試驗(yàn)中得到了安全控制，但也引起了對真實(shí)世界安全性的擔(dān)憂。

       Aduhelm不良反應(yīng)事件匯總

       隨后在9月底，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）就記錄到一例75歲患者接受Aduhelm治療后死亡，其被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。ARIA是Aduhelm以及其他類似抗體藥物的已知副作用，這些藥物針對大腦中的**淀粉樣斑塊。ARIA的風(fēng)險(xiǎn)與模糊的臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)是批評者反對FDA加速批準(zhǔn)Aduhelm的關(guān)鍵原因。

       Aduhelm在歐洲就沒這么好運(yùn)了，EMA的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）在第一時(shí)間直接拒絕批準(zhǔn)了其上市申請，給出的理由包括了此前FDA批準(zhǔn)時(shí)飽受爭議的所有點(diǎn)——充滿矛盾的兩項(xiàng)3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及存疑的安全性數(shù)據(jù)，每一條都仿佛在背刺FDA當(dāng)時(shí)做出的決定是多么難以讓人理解。

       而市場端也堅(jiān)決不買帳，多個(gè)醫(yī)院的醫(yī)生拒絕開處方并聯(lián)名抵制，再加上時(shí)不時(shí)又會(huì)有專家跳出來呼吁下架，Aduhelm的開發(fā)商渤健的日子絕不好過，裁員也好，降價(jià)也罷，都沒有一掃其銷售頹勢，在上市的第一個(gè)季度內(nèi)，Aduhelm的銷售額僅僅為30萬美元，遠(yuǎn)低于之前預(yù)測的1400萬美元，這也為這場狗血?jiǎng)∏橛痔砩狭藵饽夭实囊还P。

       2Biotech財(cái)富生死簿

       作為全球最富庶醫(yī)藥市場的美國藥物上市的裁判，F(xiàn)DA掌握著一款藥物的生死，換句話說，藥企作為藥物的直接受益者，F(xiàn)DA無疑也掌握著藥企的財(cái)富生死簿。

       在信息轉(zhuǎn)播速度高度發(fā)達(dá)的今天，在過去的2021年，這句話無疑得到了進(jìn)一步的印證，尤其是對于Biotech而言。

       打開FDA在2021年批準(zhǔn)的全部新藥榜單不難看出，除了耳熟能詳?shù)妮x瑞、MSD、GSK、AZ等一眾老牌MNC，Biotech們一共貢獻(xiàn)出了超過30款新藥，占比高達(dá)60%，以Aurinia、Aveo、Leo等生力軍更是迎來了屬于自己的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。

       這倒也是符合目前的新藥研發(fā)趨勢，在交易、資本建設(shè)和監(jiān)管批準(zhǔn)的高度集中時(shí)期之后，中小型Biotech現(xiàn)在正面臨后新冠時(shí)代的全新挑戰(zhàn)和大把機(jī)會(huì)。從數(shù)據(jù)也不難看出全球的Biotech公司正處在高速發(fā)展的快速道路上，在2018年前在正在進(jìn)行的8000多個(gè)活躍臨床項(xiàng)目中，其中就有約84%來自小型或中型申辦方。

       Biotech們的主要賽道主要集中在免疫腫瘤學(xué)、罕見病以及**類疾病，新興細(xì)胞與基因療法也眾多出自Biotech之手，這對FDA來說也提出了不小的監(jiān)管以及審評挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示，新興療法在臨床試驗(yàn)后的平均批準(zhǔn)幾率已經(jīng)低于10%，Biotech的成功率略高一些，約為17%。

       而這不足五分之一的成功率，是Biotech對自身命運(yùn)的一次豪賭，也是其與FDA的正面博弈。

       美國歷史上能夠從Biotech如何成長為Big pharma的企業(yè)其實(shí)是鳳毛麟角，只有Amgen（安進(jìn)）和Biogen（渤健）完成了華麗轉(zhuǎn)身，如果不是后面上演的狗血?jiǎng)∏?，在Aduhelm獲批的當(dāng)天，Biogen股價(jià)在復(fù)牌后直線拉升，漲幅一度高達(dá)60%，收盤價(jià)漲幅38%，市值達(dá)到600億美元，猛漲160億美元。

       這就是FDA批準(zhǔn)新藥的巨大魔力，一旦Biotech的新藥上市申請獲批，手握一兩款商業(yè)化產(chǎn)品，無論是完成IPO上市進(jìn)一步提升市值，抑或是完成自我升級同Bigpharma商業(yè)化合作，都會(huì)擁有十足的底氣，手握現(xiàn)金流才是發(fā)展的硬道理，從新冠疫情中脫穎而出的Moderna、科興中維、BioNtech都足以印證這一點(diǎn)。

       但畢竟成功的概率甚小，有很多Biotech在經(jīng)歷過千軍萬馬過獨(dú)木橋的艱難險(xiǎn)阻之后，仍舊倒在了臨門一腳上，被FDA下了死亡通牒。

       上一年度最受人關(guān)注的萬春醫(yī)藥就遭遇了厄運(yùn)，2021年12月1日，萬春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥上市申請的完整回復(fù)函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對公司新藥普那布林申請的審查，但不能以目前的形式批準(zhǔn)普那布林，要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊臨床，以獲得充分證據(jù)來支持新藥獲批。

圖片來自萬春醫(yī)藥官網(wǎng)公告

       消息一出，萬春醫(yī)藥股價(jià)暴跌61%，市值僅剩1.93億美元，而這一頹勢一直持續(xù)到了2022年，first-in-class藥物開發(fā)本就充滿艱辛，未來萬春醫(yī)藥將如何應(yīng)對也值得所有人期待。

       3將迎更多中國面孔

       和FDA監(jiān)管的美國市場一片欣欣向榮相比，大洋彼岸的國內(nèi)創(chuàng)新藥市場則多了幾分荒涼。

       醫(yī)保談判各種上熱搜固然贏得了社會(huì)各界的一眾叫好，但其卻極大程度上壓縮了創(chuàng)新藥的利潤空間和市場前景。PD-1藥物價(jià)格跌入谷底固然極大提高了患者用藥可及性，但也引發(fā)官方和資本市場釋放靶點(diǎn)開發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重的消極信號。除了PD-1之外，CAR-T、ADC等藥物以及Claudin18.2、CD47等靶點(diǎn)均有此趨勢，內(nèi)卷成了當(dāng)下關(guān)于創(chuàng)新藥的最熱門詞匯。

       如何破除內(nèi)卷？除了尋求差異化之外，唯有出海才可以殺出重圍成為了眾多國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的共識。而作為行業(yè)毋庸置疑的標(biāo)桿以及創(chuàng)新藥的商業(yè)沃土，F(xiàn)DA監(jiān)管下的美國市場自然成為了出海第一站。

       但出海之路，也暫時(shí)比想象的艱難了一些。

       2021年11月，傳奇生物發(fā)布公告稱，收到美國FDA通知其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）在美國PDUFA的審批期限將由原定的2021年11月延期至2022年2月28日。據(jù)其釋放的信號可知，F(xiàn)DA此次延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，換句話說，Cilta-cel的臨床試驗(yàn)結(jié)果在FDA的認(rèn)可度還是沒問題的，在此也可以對進(jìn)入美國市場的首 個(gè)中國自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品有更多的期待。

       接下來的萬春醫(yī)藥和開拓藥業(yè)就接連遭遇了厄運(yùn)。先是2021年12月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)普那布林上市要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊臨床，以獲得充分證據(jù)支持重度中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）適應(yīng)癥的獲批，緊接著開拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療新冠美國三期臨床中期分析數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點(diǎn)，后續(xù)將調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)為高風(fēng)險(xiǎn)患者人群，消息一出開拓藥業(yè)股價(jià)下跌超過60%。

       接下來就是萬眾期待的幾大PD-1藥物，關(guān)于PD-1的分析可能三天三夜也難以描述完全，但在今年3月，進(jìn)度最快的信達(dá)就將迎來第一輪FDA大考。

       從表面上看，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了8款類似藥物，光是從藥品本身審評角度而言并不算新，預(yù)計(jì)技術(shù)審評難度也不算太大，但和其他幾款PD-1藥物不同的是，信達(dá)本次BLA申請主要是依靠中國臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行的。

       不久前，美國FDA專家Pazduer博士又在會(huì)議上表示，新藥獲批僅靠一個(gè)國家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。他的觀點(diǎn)被解讀成FDA可能會(huì)對臨床數(shù)據(jù)完全來自中國的新藥收緊審核。

圖片來源：Evaluate以及藥智數(shù)據(jù)

       由上表也可以看出，幾家中國藥企采用的申報(bào)方式以及申報(bào)適應(yīng)癥都各不相同，信達(dá)采取的是正常的BLA申請，在PDUFA日起生效之前會(huì)和FDA召開專家咨詢委員會(huì)，目前就信達(dá)釋放出來的信號還是較為積極的。康方/正大天晴是兩家國內(nèi)明星藥企聯(lián)合，采用的是RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評）申報(bào)BLA上市，這也是目前FDA藥物審評通道中最快的，但其主要也是基于國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，因此也有和信達(dá)一樣的問題。君實(shí)因?yàn)榫吞厝鹌绽麊慰股暾埩税ㄍ黄菩辕煼ā?yōu)先審評等通道，因此可以滾動(dòng)進(jìn)行上市申報(bào)。盡管百濟(jì)神州在速度上較慢，但因?yàn)殛P(guān)鍵支持試驗(yàn)為全球global 3期，所以在理論上是有彎道超車的希望的。

       內(nèi)卷也好，me-too藥物扎堆也罷，還是有越來越多的藥企選擇走出舒適圈，而今年的重要性對于國內(nèi)藥企來說也是不言而喻的，真正的創(chuàng)新藥國際化第一場大考，也正在等待FDA的最終審判。

       4道阻且艱

       除了要幫助解決棘手的疫情以及面對更多來自中國的新面孔以外，相信再度出馬的Rob Califf和他率領(lǐng)的FDA在2022年也不會(huì)特別輕松。

       FDA在1992年創(chuàng)立的加速批準(zhǔn)審評計(jì)劃在過去的一年又再度成為了眾矢之的。其實(shí)加速審評的最初目的是根據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)，加快用于治療未竟醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病的藥物的批準(zhǔn)，其出發(fā)點(diǎn)是遵循了FDA解決未滿足臨床需求的原則。

       但在去年卻有些事與愿違，此前一項(xiàng)研究中就聲明FDA之前通過使用替代終點(diǎn)的加速審批程序批準(zhǔn)的癌癥藥中，只有20%最終在后來的確證性試驗(yàn)中提高了總生存率。換句話說，盡管加速審評提升了藥物可及性，但從很大程度上也浪費(fèi)了時(shí)間以及社會(huì)資源。

       不巧的是，PD-1正是這一制度的最 大受益者，上一年度FDA批準(zhǔn)的Jemperli也屬于加速批準(zhǔn)，2015年以來，獲得加速批準(zhǔn)的PD-1/L1藥物占了獲得加速審批癌癥藥物的一半。

       可能FDA也意識到了這一點(diǎn)，并對PD-1進(jìn)行了秋后算賬，有10個(gè)根據(jù)應(yīng)答率獲得加速批準(zhǔn)四款PD-1/L1藥物在上市后的驗(yàn)證性臨床研究都沒能都未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，因此BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康等公司紛紛開始自愿撤回了各自PD-1/PD-L1抗體未能通過的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

       盡管FDA已經(jīng)通過各種途徑表示在今后會(huì)對藥物加速批準(zhǔn)后驗(yàn)證性臨床研究更加嚴(yán)格，但還是經(jīng)受了各類質(zhì)疑，最近獲得廣泛支持的觀點(diǎn)指出FDA 應(yīng)該把最終確定驗(yàn)證性試驗(yàn)的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，而負(fù)面的驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。

       FDA需要對加速批準(zhǔn)審評制度進(jìn)行重塑嗎？這又是一個(gè)老生常談的問題。

       除了美國國內(nèi)審評積壓和審查策略需要改進(jìn)外，美國FDA對海外市場的監(jiān)管困境也亟須解決。隨著產(chǎn)品復(fù)雜程度越來越大，新興細(xì)胞基因產(chǎn)品監(jiān)管也面臨著各種問題，2022年FDA在海外面臨的問題仍然難以克服。

       盡管在疫情期間FDA接連發(fā)布了對海外市場的監(jiān)管相關(guān)指南，并采用數(shù)字技術(shù)和遠(yuǎn)程工具結(jié)合的方式進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)管，此外其也釋放出會(huì)逐步恢復(fù)境外現(xiàn)場檢查的信號，但隨著美國疫情的進(jìn)一步爆發(fā)，這個(gè)問題又成了一個(gè)未知數(shù)。不能派人親自檢查，監(jiān)管進(jìn)度以及數(shù)據(jù)真實(shí)性必然會(huì)造成相關(guān)影響，引發(fā)出的信任危機(jī)也難以忽略。

       此外，去年爆火的美劇成癮劑量直接揭示了FDA之前對阿 片類藥物奧施康定的審評丑聞，而目前盡管FDA加大了管控力度，但仍然有些于事無補(bǔ)，據(jù)報(bào)道從疫情開始的2020年4月到2021年4月，阿 片類藥物又奪去了超過10萬人的生命，F(xiàn)DA作為監(jiān)管者自然也是難辭其咎。

       盡管面對著重重壓力，但2022年，F(xiàn)DA審評江湖的故事，仍在繼續(xù)……

       參考資料：

       1.FDA 2021年年度藥物審評報(bào)告；

       2.The Future of Emerging Biopharma and Biotech-Almac;

       3.2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

       4.Op-ed: 5 unsettled issues a Califf-run FDA will need to tackle in 2022 and beyond

       US FDA’s 2021 Novel Approvals: A Closer Look

       5.Pharmas on One Page With Action Plan to Solve COVID-19 Together. BioCentury. Published 2020. Accessed April 26, 2021