2022年伊始，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已考慮批準兩種口服抗新冠（COVID-19）病毒 藥物，輝瑞公司（Pfizer）的 paxlovid 和默克公司（Merck & Co）的 molnupiravir，口服藥的上市將大大改善感染陽(yáng)性后病人的治療方案，這對2022年疫情走向產(chǎn)生何種影響，是否會(huì )受到該病毒潛在突變影響，這些都是全球各國預期在2022年疫情逐步平息的重要考量，今天和大家一起來(lái)對這兩個(gè)分子進(jìn)行一些討論。

       COVID-19病毒在全球肆虐已超過(guò)2年，各大醫藥公司和研究單位一直致力于研發(fā)其治療方案。隨著(zhù)2019年多款**的上市，在一定程度上減緩了其擴散。由于COVID-19各類(lèi)突變毒株的出現，**均不同程度上降低其效應，未能從根本上降低其全球流行和危害程度。小分子藥物一直是當前各類(lèi)疾病的主要治療手段，2022年初，輝瑞公司和默克公司在面向這次流行病危機時(shí)，展示了其創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)中的領(lǐng)導者地位，以前所未有的開(kāi)發(fā)速度，利用不到20個(gè)月時(shí)間，就推動(dòng)了其相關(guān)口服藥物分子進(jìn)入到臨床審批階段，即將打響小分子藥物面向COVID-19的便捷治療方案。臨床初步數據顯示，這兩種藥物均優(yōu)于吉利德的瑞德西韋(remdesivir，一種用于住院患者的靜脈注射抗病毒 藥物），在不同程度上可作為非住院患者的口服抗病毒 藥物，為2022年全球COVID-19抗病毒獲得根本性平息帶來(lái)了新的希望。

       根據已有研發(fā)經(jīng)驗，口服抗病毒 藥物具有幾個(gè)顯著(zhù)的潛在優(yōu)勢：（1）比已經(jīng)批準用于非住院患者的抗體更便宜、更容易使用；（2）對耐藥性引起的突變可能不太敏感。眾所周知，抗體以sars-cov-2病毒進(jìn)入人類(lèi)細胞時(shí)利用的Spike蛋白為目標，從以往的病毒研究來(lái)看，Spike蛋白比較易于突變，這是病毒復制過(guò)程中耐受力較弱的部分。例如，最近發(fā)現的 Omicron在 Spike 中有30多個(gè)突變，但是在 paxlovid 和 molnupiravir 靶向的蛋白中各自只有1個(gè)突變；（3）可以和現有的**或住院病人治療方法相互補充，為預防COVID-19相關(guān)的死亡提供前所未有的機會(huì )。

       一、研發(fā)動(dòng)機及靶標選擇

       COVID-19爆發(fā)后，其SARS-CoV-2基因組一經(jīng)發(fā)表，各國研究人員就開(kāi)始分析該病毒所含29種蛋白質(zhì)的弱點(diǎn)。結合其他病**疾病的研究之后，研究人員開(kāi)始聚焦在病毒的復制機制。

       輝瑞公司選擇的是病毒主蛋白酶（Main protease, Mpro)。在病毒復制過(guò)程中，SARS-CoV-2會(huì )合成長(cháng)多肽，這些多肽必須由Mpro切割成其組成部分的病毒蛋白質(zhì)。抑制Mpro可以阻止病毒產(chǎn)生其復制所需的蛋白質(zhì)。德國呂貝克大學(xué) Rolf Hilgenfeld表示，Mpro 是一個(gè)很好的目標，因為它是這種病毒的致命弱點(diǎn)。輝瑞公司研究人員是從已有的一個(gè)先導分子開(kāi)始設計（輝瑞口服抗新冠藥物Paxlovid的研發(fā)回顧），經(jīng)過(guò)快速優(yōu)化獲得抑制Mpro酶活的共價(jià)分子PF-07321332，與利托那韋（ritonavir，一種抑制細胞色素 p450并減緩蛋白酶抑制劑代謝的 HIV 藥物）聯(lián)合使用構成paxlovid，在短短20個(gè)月內就從實(shí)驗室設想推進(jìn)到了提交給FDA。2021年3月，輝瑞公司開(kāi)始paxlovid的I期臨床試驗，并于7月開(kāi)始了 II/III 期臨床試驗，將于2022年初結束。在對1,219名患者進(jìn)行的一項中期分析中發(fā)現，在癥狀出現后3天內給予paxlovid治療，住院或死亡率減少了89% 。輝瑞首席科學(xué)官Mikael Dolsten表示:“這是一個(gè)快速的過(guò)程，在正常的小分子項目開(kāi)發(fā)過(guò)程中，這將需要8-10年的時(shí)間。” 除了輝瑞公司，其他以Mpro為靶標的SARS-CoV-2化合物也在開(kāi)發(fā)中，與輝瑞公司的化合物一樣，大多數化合物都是模仿Mpro切割的肽段，共價(jià)結合到活性位點(diǎn)的抑制Mpro的酶活。

       默克公司的研究重點(diǎn)是病**RNA復制酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）。病毒RdRp是一種合成 RNA 的酶，既能轉化成病毒蛋白質(zhì)，也能自我復制，結構在不同的病毒類(lèi)別中相對保守，其功能為廣譜抗病毒 藥物提供了更多的機會(huì )。吉利德公司的remdesivir也是一種 RdRp 抑制劑。它利用了這種廣譜的潛力，2015年首 次將其進(jìn)入埃博拉病毒的臨床試驗，但是失敗了，在COVID-19的治療中也未獲得美國之外的批準使用。特別需要指出的是，并不是所有的RdRp抑制劑都以同樣的方式工作。在大多數情況下（包括remdesivir在內)病毒會(huì )將藥物摻入到延伸的RNA中，從而使延伸過(guò)程停止；molnupiravir的機制則不同，當其整合到病毒RNA中時(shí)，延伸并不會(huì )停止。相反，病毒重新使用含有molnupirvir的RNA作為模板鏈，并在再次遇到molnupirvir時(shí)將錯誤的堿基合并到新的病毒RNA中。突變在循環(huán)中積累，導致“錯誤突變”和病毒死亡。

       molnupiravir本身起源于埃默里大學(xué)George Painter實(shí)驗室。2013年，Painter在研發(fā)一種治療委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV)的藥物時(shí)，希望通過(guò)靶向RdRp, 開(kāi)發(fā)出一種廣泛作用rna編碼的抗病毒 藥物。他之所以選擇研究核苷類(lèi)似物作為化學(xué)骨架，是因為它們通常是有效的，具有很高的耐藥性，并且通常可以口服。隨著(zhù)COVID-19的開(kāi)始，Painter等發(fā)現在臨床前模型中，molnupiravir對SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV-1和流感具有廣泛的抗病毒活性，隨后埃默里公司(Emory)向Ridgeback Biotherapeutics授權了該藥物，兩個(gè)月后，默克公司獲得了該藥物的全球獨家開(kāi)發(fā)權和商業(yè)化權，2020年4月進(jìn)入I期試驗，2020年10月開(kāi)始II/III期MOVe-OUT試驗，并于2021年10月向FDA提交了EUA試驗的中期結果。對1,433名患者進(jìn)行的molnupiravir的中期結果顯示，當癥狀出現5天內使用該藥物時(shí)，住院率或死亡率降低了30%，然而在試驗的后半段，molnupiravir并沒(méi)有顯示出進(jìn)一步的優(yōu)勢。在FDA關(guān)于該藥物的咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議上，專(zhuān)家們以微弱優(yōu)勢投票贊成批準。但10名小組成員認為，這種藥物的好處并不能證明其風(fēng)險是合理的。因為molnupiravir在病毒RNA中誘導錯誤，理論上它可能會(huì )加速這種病毒的進(jìn)化。這一風(fēng)險在免疫低下的患者中進(jìn)一步增加，另外molnupiravir可能被納入人類(lèi)DNA，導致包括胎兒在內的快速分裂的人類(lèi)組織發(fā)生突變。FDA咨詢(xún)委員會(huì )成員David Eastmond提議FDA不應該批準孕婦服用這種藥物。

       二、需要早期介入的抗病毒治療

       針對包括接種**和未接種**的非住院患者，批準后這兩種藥物都可在門(mén)診獲得，每個(gè)療程的費用分別在530美元到700美元左右。美國政府已承諾購買(mǎi)1000萬(wàn)個(gè)療程的輝瑞藥物和170萬(wàn)個(gè)療程的默克藥物。然而，對于病情較重的住院病人，這些藥物的療效可能較差，越早治療越好。一旦感染的患者病重需要住院治療時(shí)，當前所有的研究證據都表明，大多數疾病不再是由病毒復制引起的，炎癥反應將占主導地位。因此，默克公司在僅僅治療了大約300名患者之后，就停止了在住院患者中進(jìn)行 molnupiravir 試驗。

       針對病毒進(jìn)行早期治療的需要，可能也部分解釋了Roche公司用oseltamivir治療流感效果不明顯的原因。流感患者感覺(jué)糟糕了幾天，然后才去看醫生，開(kāi)了達菲(oseltamivir)的處方，但那時(shí)已經(jīng)太晚了。在最初的3-7天內是否能早期干預——取決于能否獲得早期檢測。因此，COVID-19快速檢測為口服抗病毒 藥物的使用提供了一個(gè)重要的幫助。

       三、面向未來(lái)

       在COVID-19大流行開(kāi)始時(shí)，英國臨床實(shí)驗專(zhuān)家Horby主持尋找可以直接進(jìn)入臨床III期抗病毒 藥物的篩選，包括remdesivir和FDA其他老藥新用的可能，均未獲得成功，這些分子對病毒來(lái)講效應太過(guò)微弱，他指出在COVID-19上對利用老藥新用成功沒(méi)有信心，新型抗病毒 藥肯定是需要的，社區需要在大型試驗中對這些新藥進(jìn)行充分的評估。

       從靶標保守性上判斷，molnupiravir將成為一個(gè)針對廣譜病毒的藥物，在結束這場(chǎng)大流行方面發(fā)揮一定作用，并可能在未來(lái)由其他冠狀病毒傳播的人畜共患病中發(fā)揮重要作用。由于不同病毒的Mpro之間存在較大的結構差異， paxlovid雖然活性更好，但使用范圍可能會(huì )比較局限于SARS-CoV-2。然而，輝瑞發(fā)現的Mpro抑制劑是在類(lèi)似靶標的候選抗病毒 藥物基礎上設計優(yōu)化的，這也可以為未來(lái)其他的抗病毒 藥物提供一個(gè)良好的研究思路。