2021年可謂國內CAR-T細胞療法的元年，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批上市，為晚期血液腫瘤患者提供了全新的治療手段。
放眼全球，FDA于2021年亦批準了兩款CAR-T細胞療法的上市申請，包括首 款靶向BCMA的CAR-T療法Abecma。對于CAR-T療法，我們一方面驚嘆于細胞療法取得的卓越技術(shù)進(jìn)步；另一方面，面對如此高昂的售價(jià)，難免不對其未來(lái)的商業(yè)化預期存在擔憂(yōu)。歸根結底，技術(shù)的進(jìn)步是否能轉化為商業(yè)化的成功。
全球6款CAR-T療法上市
2021年FDA批準2款
據藥智數據統計，截至2021年12月29日，全球已批準6款CAR-T細胞療法上市，其中FDA批準了5款，有2款獲NMPA批準；包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。2021年，FDA先后批準了Breyanzi和Abecma的上市申請，前者是一款CD19CAR-T，后者為一款BCMACAR-T。
表1：全球上市CAR-T療法一覽
（1）Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，2021年2月，美國FDA批準Breyanzi用于彌散性大B細胞淋巴瘤成年患者的治療（DLBCL）。Breyanzi通過(guò)一個(gè)CAR結構靶向CD19的表達，該結構包括一個(gè)用于T細胞增殖和保存的4-1BB共刺激結構域，一個(gè)CD3-zt細胞激活結構域，以及一個(gè)用于抗原特異性的抗CD19單鏈可變片段靶向結構域。Breyanzi定價(jià)為41.03萬(wàn)美元。
Breyanzi的獲批上市基于TRANSCENDNHL001臨床試驗。試驗結果表明，在可評估療效的192例DLBCL患者中，73％實(shí)現緩解，其中完全緩解率為54％，部分緩解率為19％。所有產(chǎn)生應答的患者中，中位緩解持續時(shí)間為16.7個(gè)月；對于最 佳應答為PR的患者，中位緩解持續時(shí)間為1.4個(gè)月。安全性方面，46%的患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS），其中3級及以上CRS發(fā)生率達4%。35%的患者發(fā)生了神經(jīng)**（NT），其中3級及以上NT發(fā)生率達12%。
（2）Abecma（idecabtagenevicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的、首 個(gè)獲批上市的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準用于既往接受過(guò)四種或更多種療法（包括3類(lèi)藥物：免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）的成人患者。Abecma定價(jià)為41.95萬(wàn)美元，行業(yè)內預計Abecma銷(xiāo)售峰值為6.29億美元。
Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。試驗結果表明，127名可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%，數據十分亮眼。安全性方面，3級以上CRS的發(fā)生率達9%，3級以上NT風(fēng)險達4%。
搶占289億市場(chǎng)
2款CAR-T療法加速獲NMPA批準
2021年是我國CAR-T細胞療法的元年，兩款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品相繼獲批上市。
根據弗若斯特沙利文的預測，2021年我國CAR-T市場(chǎng)規模約為2億元，到2024年將增長(cháng)至53億元，至2030年市場(chǎng)規模有望達到289億元。
(1)阿基侖賽注射液是復星凱特2017年初從美國Kite(吉利德旗下公司)引進(jìn)Yescarta(axicabtageneciloleucel)在中國進(jìn)行技術(shù)轉移，并獲授權在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國批準上市，用于治療既往接受二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，是中國首 個(gè)獲批上市的細胞治療類(lèi)產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價(jià)高達120萬(wàn)元，目前尚未納入國家醫保目錄。
阿基侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數據，一年隨訪(fǎng)結果顯示：最 佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達到了54%；中位隨訪(fǎng)27.1個(gè)月，客觀(guān)緩解率、完全緩解率和持續緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪(fǎng)≥4年（中位數，51.1個(gè)月），中位總生存期為25.8個(gè)月，4年總生存率達44%。
(2)瑞基奧侖賽注射液是在美國Juno公司JCAR017基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細胞療法。2021年9月，NMPA批準了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上全身性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價(jià)為129萬(wàn)元，尚未納入國家醫保目錄。
瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數據，試驗結果表明，在58例可評估有效性的患者中，最 佳客觀(guān)緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.9個(gè)月，未達到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。
賽道擁擠
CAR-T療法路在何方
CAR-T療法可謂是當下創(chuàng )新藥研發(fā)的一個(gè)悲壯縮影。
一方面，從技術(shù)的角度，CAR-T療法代表著(zhù)技術(shù)進(jìn)步的最前沿陣地，吸引了一批制藥巨頭布局。而前沿的技術(shù)盡管意味著(zhù)較高的壁壘，但同樣代表著(zhù)高企的研發(fā)費用。跨國巨頭吉利德科學(xué)對CAR-T療法寄予厚望，2017年不惜以119億美元的天價(jià)收購KitePharma，并獲得旗下Yescarta的權益。
然而，另一方面，冰冷殘酷的商業(yè)化現實(shí)卻頻頻給創(chuàng )新藥企業(yè)當頭一棒，Yescarta在2020年實(shí)現了5.63億美元的全球銷(xiāo)售額，盡管增速明顯，但若將119億美元的收購成本納入考慮，這一銷(xiāo)售數據便可謂“慘不忍睹”，甚至距離成本回收亦遙遙無(wú)期。
而聚焦國內市場(chǎng)，阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液均定出超過(guò)120萬(wàn)元的天價(jià)，如何快速銜接研發(fā)與商業(yè)化是藥物上市后企業(yè)需要思考第一要素。且阿基侖賽注射液失利于2021年度醫保談判，不禁令人惋惜于企業(yè)的商業(yè)化經(jīng)驗，錯失了與后來(lái)者拉開(kāi)距離的絕 佳條件。因此，不得不說(shuō)，具有中國本土特色的商業(yè)化能力是創(chuàng )新藥企業(yè)下半場(chǎng)必須面對的現實(shí)問(wèn)題。
當然，競爭日趨激烈的研發(fā)管線(xiàn)是懸在每一個(gè)細胞療法公司頭上的“達摩克利斯之劍”。據統計，2020年國內開(kāi)展CAR-T細胞療法的臨床試驗數量已達到335個(gè)，而以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗占比超過(guò)40%，研發(fā)的扎堆勢必造成商業(yè)化階段的激烈競爭。CD19CAR-T是否會(huì )成為下一個(gè)PD-1？目前還沒(méi)有標準答案，但答案或許在每一個(gè)人心中。
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