作為醫藥界當之無(wú)愧的“神藥”之一，阿司匹林自問(wèn)世起便被廣泛使用，并且受到了醫學(xué)界持久的關(guān)注。本文將會(huì )講述阿司匹林從研發(fā)到問(wèn)世的歷史，對阿司匹林的作用機制進(jìn)行介紹，并對阿司匹林的發(fā)展前景進(jìn)行展望，以期對阿司匹林有更深入的了解。

       01

       阿司匹林的歷史發(fā)展

       1 阿司匹林的誕生

       阿司匹林的發(fā)現最早可以追溯到公元前1534年的古埃及，當時(shí)最古老的醫學(xué)文獻《埃伯斯紙草書(shū)》記錄了埃及人至少在公元前兩千多年就已經(jīng)知道了干的柳樹(shù)葉的止痛功效。

       圖1. 古老的《埃伯斯草書(shū)》

       公元前400年，古希臘“醫學(xué)之父”希波克拉底提出了咀嚼柳樹(shù)皮以治療發(fā)熱和炎癥性疼痛的療法，并給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。

       而在中國古代，醫學(xué)著(zhù)作《神農本草經(jīng)》和《本草綱目》對柳樹(shù)的功效也早有記載。《神農本草經(jīng)》曰柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛。《本草綱目》曰柳葉煎之，可療心腹內血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕脾，四肢攣急。

       然而在此后的幾千年中，人們只知道柳樹(shù)皮可以消炎鎮痛，卻不知道是什么物質(zhì)在體內起效。直到1763年，英國愛(ài)德華·斯通牧師用曬干的柳樹(shù)皮給教區內的50位患有風(fēng)濕熱的病人治病，并在寄給倫敦皇家會(huì )的信上講述了他的這一發(fā)現。

       ●1828年，法國藥學(xué)家Leroux和意大利化學(xué)家Piria成功地提純出水楊苷(Salicin)；

       ●1833年，柏林生物堿專(zhuān)家卡爾.洛維格從中分離出一種酸，并將之命名繡線(xiàn)菊酸——后發(fā)現此與柳樹(shù)中提取的水楊酸是同一種物質(zhì)；

       ●1838年，Piria從水楊苷晶體中提取到更強效的化合物，并命名為水楊酸。但是由于水楊酸會(huì )使病人的嘴巴、喉嚨和胃部感到不適，病人不愿服用，所以水楊酸的應用并不廣泛。

       圖2. 柳樹(shù)皮與繡線(xiàn)菊中均提取出了水楊酸

       1853年，法國科學(xué)家夏爾熱拉爾成功實(shí)現了水楊酸的乙酰化，并將制作流程發(fā)表到《化學(xué)與制藥記事》期刊上。但由于制備過(guò)程復雜，他沒(méi)有再進(jìn)一步，這項研究也并沒(méi)有得到廣泛關(guān)注。到了1897年，德國化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼在夏爾合成路線(xiàn)的基礎上解決了提純方法，用水楊酸與醋酐反應合成了乙酰水楊酸，使得乙酰水楊酸的量產(chǎn)變得簡(jiǎn)單。

       圖3. 水楊酸的乙酰化

       為盡快將乙酰水楊酸投入市場(chǎng)，同時(shí)避免競爭對手通過(guò)“乙酰水楊酸”這個(gè)名字獲悉產(chǎn)品配方，德國拜耳公司將其起名為Aspirin（阿司匹林）。其中“a”表示乙酰化，“spir”即為繡線(xiàn)菊名字中的部分字母，“in”為后綴。自此，阿司匹林正式問(wèn)世，成為世界上極為暢銷(xiāo)的藥物。

       圖4. 拜耳公司賦予了乙酰水楊酸“阿司匹林”之名

       2 阿司匹林的危機

       1914年，一戰爆發(fā)，席卷歐、亞、非洲和美洲，拜耳公司很快成了戰爭的受害者，生產(chǎn)銷(xiāo)售受到嚴重影響；1919年，德國戰敗，拜耳公司的海外資產(chǎn)(專(zhuān)利、商標)作為戰爭賠償被勝利的英、法、美等獲得，拜耳公司失去了德國之外的全部資產(chǎn)與市場(chǎng)。

       同時(shí)，由于阿司匹林的制備方法已不是什么秘密，各個(gè)廠(chǎng)商除了不能將產(chǎn)品起名為阿司匹林外，均可生產(chǎn)阿司匹林。因此，各種阿司匹林的類(lèi)似藥物層出不窮，搶占著(zhù)阿司匹林原有的市場(chǎng)。而“內憂(yōu)”之外，還存“外患”。當時(shí)阿司匹林的主打功效是止痛消炎，但隨著(zhù)醫藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其他藥物也陸續問(wèn)世，如泰諾（主要成分為對乙酰氨基苯酚）和布洛芬（主要成分為對異丁苯甲酸）。與阿司匹林相比，泰諾藥效更持久，布洛芬優(yōu)點(diǎn)在于見(jiàn)效快，這些藥物都在威脅著(zhù)阿司匹林原來(lái)的“神藥”地位。

       圖5. 泰諾的主要成分為對乙酰氨基苯酚

       圖6. 布洛芬的主要成分為對異丁苯甲酸

       3 阿司匹林的新生

       盡管阿司匹林一度遭遇危機，但是隨著(zhù)研究的深入，阿司匹林不斷被開(kāi)發(fā)的功效使其歷久彌新，至今仍在世界上大放光彩。

       1950年克雷文醫生發(fā)現阿司匹林可能有抗血栓作用，猜測阿司匹林可能有預防心肌梗死的功效。1982年英國科學(xué)家約翰萬(wàn)發(fā)現阿司匹林的抗凝機制，即阻止血小板聚積，同時(shí)也發(fā)現了這類(lèi)非甾體抗炎藥（NSAIDs）可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶來(lái)抑制前列腺素的合成，從而達到止痛消炎的作用機理，他也因此獲得1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       圖7. 1982年三位科學(xué)家因發(fā)現了前列腺素和相關(guān)的生物活性物質(zhì)而獲得諾貝爾獎

       1985年美國衛生與民眾服務(wù)部長(cháng)瑪格麗特宣布“阿司匹林可有效預防二次心梗發(fā)作”；1988年“內科健康醫學(xué)研究”雜志公布阿司匹林可能降低心臟病的發(fā)病率；1996年FDA（美國食品藥品管理局）推薦阿司匹林作為預防心臟病的常規用藥。自此，阿司匹林用于治療心血管疾病重回“醫藥之王”的寶座。而在近些年，阿司匹林還被發(fā)現可以用于預防和治療結腸癌，提高乳腺癌患者的生存率，在抗癌方面，阿司匹林再一次顯現出了其巨大的潛力。

       圖8. 美國癌癥預防研究的結果證實(shí)了阿司匹林對癌癥的預防作用

       從幾千年前開(kāi)始，人們偶然發(fā)現柳樹(shù)可入藥；到19世紀中葉，繡線(xiàn)菊中提取出的乙酰水楊酸進(jìn)入了醫學(xué)界的視野；再到20世紀末，阿司匹林的抗凝機制被科學(xué)家所發(fā)現，阿司匹林歷經(jīng)滄桑而愈顯光芒。達特茅斯醫學(xué)院John Baron教授曾經(jīng)對阿司匹林有過(guò)這樣的高度贊譽(yù)：“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話(huà)，那么可能首先想到的就是阿司匹林。”

       02

       阿司匹林的藥理學(xué)

       1 阿司匹林主要功效的作用機制

       在看過(guò)了阿司匹林的誕生歷史與神奇之處后，自然要來(lái)了解一下它的作用機制。但在開(kāi)始之前，我們先要了解兩個(gè)背景知識——炎癥反應與前列腺素。

       炎癥反應是機體對于刺激的一種防御反應，最直觀(guān)的癥狀就是紅、腫、熱、痛。雖然這種反應可以增強機體的代謝并且促進(jìn)抗體的形成，使內環(huán)境變得不適宜病原體存活，提高機體的防御能力，但是長(cháng)期的或高強度的發(fā)熱是對人體很不利的，并且腫脹引起神經(jīng)末梢受壓迫所帶來(lái)的疼痛也是難以忍受的。因此發(fā)燒時(shí)想要解熱鎮痛，最直接的就是切斷源頭，也就是抑制炎癥反應。

       1971年，前列腺素被發(fā)現與引起炎癥反應有關(guān)。前列腺素來(lái)源于細胞膜上的花生四烯酸，磷脂酶A2在受到多種刺激因素激活后，將花生四烯酸切除下來(lái)。此后，環(huán)氧化酶（COX）將游離的花生四烯酸依次轉化為前列腺素中間代謝產(chǎn)物PGG2和PGH2，然后再生成各種有活性的前列腺素，這就是前列腺素在體內的合成途徑。

       圖9. 前列腺素的合成途徑

       環(huán)氧化酶COX在體內有兩種同工酶———COX-1與COX-2，其中COX-1是結構酶，正常生理情況下即存在，主要介導生理性前列腺素類(lèi)物質(zhì)形成；COX-2是誘導酶，在炎性細胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎癥部位,促使炎性前列腺素類(lèi)物質(zhì)的合成,可引起炎癥反應、發(fā)熱和疼痛。

       圖10. 阿司匹林對前列腺素合成途徑的阻斷

       而阿司匹林就是通過(guò)阻止前列腺素的產(chǎn)生來(lái)解熱鎮痛的。它可以使COX的530位絲氨酸位點(diǎn)乙酰化。COX作為一種酶，催化位點(diǎn)被乙酰化意味著(zhù)構象改變，酶失活。因此在前列腺素的合成被抑制后，炎癥反應也就被阻斷了。

       圖11. COX-1與COX-2的Ser530位點(diǎn)

       圖12. 阿司匹林乙酰化環(huán)氧化酶Ser530的機制

       此外，前列腺素中的一種——血栓素A2（TXA2）具有強烈的促血小板聚集作用，因此TXA2有促進(jìn)血液凝固的作用。在阿司匹林使COX失活之后，TXA2同樣受到抑制，因此阿司匹林還具有防止血栓形成的作用。

       2 阿司匹林的其它調控機制

       除鎮痛消炎和防止血栓形成這兩大主要作用外，阿司匹林還參與了另外一些機制的調控。

       1、經(jīng)典Wnt信號通路可通過(guò)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）激活基因轉錄，是腫瘤細胞發(fā)揮作用的經(jīng)典信號通路。阿司匹林可抑制β-catenin表達及改變其細胞定位，降低Wnt/β-catenin通路活性，從而調控細胞增殖和凋亡活性。

       2、MAPK通路是Ras/Raf/MEK/ERK信號轉導途徑，主管細胞生長(cháng)分化，與腫瘤關(guān)系密切。ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸，促進(jìn)其發(fā)生自身泛素化降解。而FBW7的突變體抵抗ERK磷酸化后，導致原癌基因c-Myc表達水平下降，胰 腺癌細胞增殖及腫瘤發(fā)生過(guò)程受到顯著(zhù)抑制。而阿司匹林直接抑制ERK活性，也應該起到相同的作用。

       3、mTOR通路中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調控細胞凋亡及自噬。當AMP依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）被激活后，可直接抑制mTORC1，且激活mTORC1的抑制物進(jìn)一步抑制。阿司匹林也可直接抑制mTOR活性，調控細胞凋亡。

       4、AMPK信號通路中的AMP激酶信號通路已被證實(shí)與癌癥、糖尿病、食欲控制和晝夜節律有關(guān)，而且水楊酸被證實(shí)可以直接激活小鼠體內的AMP激酶。

       5、在NF-kB途徑中，被激活的IKK磷酸化IkB，IkB從NF-kB上脫落并被泛素化，使得NF-kB由抑制狀態(tài)被激活。NF-kB轉位入核并激發(fā)一系列反應。NF-kB可以避免細胞受到腫瘤壞死因子及電離輻射等引起的凋亡作用，因而抑制NF-kB的表達，可以使壞死細胞及時(shí)凋亡，避免向癌細胞方向演變。阿司匹林便可結合IKK，改變其構象使其失活，以此來(lái)抑制NF-kB途徑。

       圖13. 阿司匹林對各種通路的作用機制

       03

       阿司匹林的ADME

       1 藥物吸收—Absorption

       由于阿司匹林會(huì )對胃部造成傷害，故而通常制作成腸溶片。在人體服下后，藥物首先在胃里溶解成更小的顆粒，小部分在胃被吸收；隨后大部分阿司匹林分子通過(guò)小腸上皮細胞進(jìn)入血液，在體內循環(huán)。

       圖14. 阿司匹林大部分在小腸中吸收

       2 藥物分布—Distribution

       在吸收過(guò)程中與吸收后，阿司匹林迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸，因此乙酰水楊酸血漿濃度低。阿司匹林水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織，也可進(jìn)入關(guān)節腔及腦脊液，并可通過(guò)胎盤(pán)。水楊酸與血漿蛋白結合率高，可達80%～90%。

       3 藥物代謝—Metabolism

       阿司匹林的代謝主要在肝 臟進(jìn)行。

       血漿中的白蛋白負責將營(yíng)養物質(zhì)輸送至全身，它也可以與進(jìn)入血液的藥物結合。當富含阿司匹林的血液會(huì )通過(guò)底部的肝門(mén)靜脈進(jìn)入肝 臟，與白蛋白結合的阿司匹林顆粒會(huì )被肝 臟濾過(guò)，未結合的阿司匹林分子則通過(guò)肝靜脈從肝 臟頂部流出進(jìn)入循環(huán)，此即 “首過(guò)效應”，隨后肝 臟會(huì )將其中的阿司匹林代謝掉。

       在I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸，由于水楊酸呈脂溶性，故而無(wú)法從尿液中排出。而在II相代謝中水楊酸可以加上離子化的基團，就可以形成水溶性的物質(zhì)后隨尿液排出體外了。其中大部分水楊酸會(huì )與甘氨酸結合生成水楊酰胺乙酸，少部分會(huì )發(fā)生羥基化，生成龍膽酸，還有一部分會(huì )與葡萄糖縮合生成葡萄糖醛酸和葡萄糖酮酸。

       圖15. I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸

       圖16. II相代謝中水楊酸與離子化的基團反應生成水溶性物質(zhì)

       在機體的過(guò)濾下，口服的阿司匹林只有68%會(huì )產(chǎn)生效果，即口服生物利用度為68%；若進(jìn)行靜脈注射或舌下含服，藥物可繞過(guò)小腸與肝 臟，在避過(guò)“首過(guò)效應”后可達100%的生物利用度。

       4 藥物排泄—Excretion

       血液循環(huán)中剩余的阿司匹林最終會(huì )回到肝 臟，肝 臟進(jìn)行代謝后，進(jìn)入腎 臟，通過(guò)膀胱排泄。

       04

       阿司匹林的未來(lái)發(fā)展

       1 阿司匹林的市場(chǎng)

       首先是阿司匹林在國內外的消費市場(chǎng)：20世紀80年代，阿司匹林占美國解熱鎮痛藥市場(chǎng)的50-60％，其中1/3用于抗風(fēng)濕治療。90年代初，其他解熱鎮痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場(chǎng)份額，使其市場(chǎng)占有率有所下降，但最近幾年又不斷上升。

       目前阿司匹林占美國解熱鎮痛藥市場(chǎng)銷(xiāo)售額的25％－27％，撲熱息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解熱鎮痛藥占5％左右。據零售額統計顯示，近幾年美國市場(chǎng)上阿司匹林是唯—個(gè)銷(xiāo)售額增長(cháng)的解熱鎮痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國阿司匹林銷(xiāo)售額為5.5億美元左右，到20世紀末，銷(xiāo)售額到達5.8億美元左右，年均增幅約為0.9％－1.1%，而同期其他解熱鎮痛藥銷(xiāo)售額下降或持平。

       圖17. 阿司匹林與泰諾、布洛芬、萘普生鈉的功效對比

       其次是國內市場(chǎng)：長(cháng)期以來(lái)，我國阿司匹林年消費量一直占世界消費量的7％左右，明顯低于發(fā)達國家。但最近幾年我國消費量有所增長(cháng)。特別是阿司匹林制劑的市場(chǎng)銷(xiāo)售額有了較快的增長(cháng)，2000年我國阿司匹林片劑產(chǎn)量到達100多億片。但是，增長(cháng)的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮痛藥市場(chǎng)的阿司匹林消費量增長(cháng)幅度不大。

       近年來(lái)，一些發(fā)達國家由于環(huán)保治理費用、勞力費用等不斷增長(cháng)，不愿意生產(chǎn)阿司匹林這一微利產(chǎn)品。美國近年生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少，轉而向國際市場(chǎng)上購買(mǎi)，使我國阿司匹林出口美國的數量大幅增加。從長(cháng)遠來(lái)看，隨著(zhù)我國加入世貿組織，以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高，我國企業(yè)在國際市場(chǎng)上的競爭力將會(huì )越來(lái)越強。今后我國將成為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國和出口國，產(chǎn)量和出口量都會(huì )不斷增加，發(fā)展前景看好。

       2 阿司匹林的副作用

       雖然阿司匹林的功用廣泛，自問(wèn)世以來(lái)便廣受歡迎，但是它帶來(lái)的副作用也不可忽視。

       圖18. 阿司匹林的各種副作用

       阿司匹林對COX-1的抑制似乎啟動(dòng)了胃的防御機制，使COX-2活性增強，若同時(shí)服用COX-2抑制劑，則會(huì )增加對胃黏膜的侵蝕，更甚會(huì )導致消化道出血。

       另一個(gè)由服用阿司匹林導致的一個(gè)典型疾病是瑞氏綜合征。瑞氏綜合征是一種罕見(jiàn)疾病，特征是急性腦病和脂肪肝，主要癥狀是呼吸道感染、水痘和腹瀉。從1981年到1997年，美國疾病控制與預防中心接到很多兒童患瑞氏綜合征的病例。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。之后，美國就采取了預防性的安全措施，如衛生局局長(cháng)發(fā)出警告更改含阿司匹林藥品的標識，美國兒童的阿司匹林用量明顯下降，瑞氏綜合征的病例報告也明顯減少。

       此外，小部分人由于水楊酸不耐受而無(wú)法代謝水楊酸，導致服用阿司匹林后會(huì )產(chǎn)生類(lèi)似于過(guò)敏的反應，如蕁麻疹、水腫和頭痛。當阿司匹林和非甾體抗炎藥聯(lián)用時(shí)，部分人群會(huì )產(chǎn)生皮膚組織水腫。

       05

       小結

       阿司匹林由于其出色的鎮痛消炎效果，在19世紀末至20世紀初為深受病痛之苦的人們帶來(lái)了撫慰。盡管也曾經(jīng)歷過(guò)一段低潮，但隨著(zhù)相關(guān)研究的深入、作用機制的厘清，阿司匹林又在心血管疾病治療方面重獲異彩。直至如今，對阿司匹林的作用領(lǐng)域仍在不斷拓展，在癌癥和阿爾茲海默癥方面也表現出了巨大的潛力。

       圖19. 阿司匹林藥片

       科學(xué)的發(fā)展總是一脈相承的，前人的成果就是后人前進(jìn)的基石，阿司匹林的制備正是多位科學(xué)家們在幾十年間去粗取精不懈努力才研究出來(lái)的；而各領(lǐng)域之間的發(fā)展也是息息相關(guān)的，沒(méi)有了解各種分子結構和作用機制之間的關(guān)聯(lián)，就絕不可能有阿司匹林新功效的發(fā)現。但世間萬(wàn)物有利有弊，在贊嘆阿司匹林優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，也要注意其副作用，決不能盲目服用，得不償失。只有當人們對各種藥物的理解越來(lái)越全面，才有可能規避風(fēng)險，使藥物發(fā)揮其最 佳的功效。

       致謝

       本次推文的撰寫(xiě)是在南京大學(xué)吳興新老師與譚洋老師的指導下完成，從定方向到資料查閱到最后定稿，兩位老師都給予了非常大的幫助，使得本次推文能夠順利地完成。在此向兩位老師表示誠摯的感謝與衷心的祝福！

       關(guān)于筆者

       尋藥真理團

       他們是南京大學(xué)新藥研發(fā)策略課程的學(xué)生，本篇為該課程中新藥1組學(xué)生成員共同完成。

       他們朝氣蓬勃、他們斗志昂揚，他們腳踏實(shí)地學(xué)習新藥研發(fā)知識，他們堅信吾愛(ài)吾師吾更愛(ài)真理。

       他們是新一代醫藥行業(yè)接班人，他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域的未來(lái)之光！

       *本文僅為學(xué)術(shù)內容交流，不構成任何用藥建議！

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