作為醫(yī)藥界當(dāng)之無愧的“神藥”之一，阿司匹林自問世起便被廣泛使用，并且受到了醫(yī)學(xué)界持久的關(guān)注。本文將會講述阿司匹林從研發(fā)到問世的歷史，對阿司匹林的作用機(jī)制進(jìn)行介紹，并對阿司匹林的發(fā)展前景進(jìn)行展望，以期對阿司匹林有更深入的了解。

       01

       阿司匹林的歷史發(fā)展

       1 阿司匹林的誕生

       阿司匹林的發(fā)現(xiàn)最早可以追溯到公元前1534年的古埃及，當(dāng)時(shí)最古老的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《埃伯斯紙草書》記錄了埃及人至少在公元前兩千多年就已經(jīng)知道了干的柳樹葉的止痛功效。

       圖1. 古老的《埃伯斯草書》

       公元前400年，古希臘“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底提出了咀嚼柳樹皮以治療發(fā)熱和炎癥性疼痛的療法，并給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。

       而在中國古代，醫(yī)學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》對柳樹的功效也早有記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛。《本草綱目》曰柳葉煎之，可療心腹內(nèi)血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕脾，四肢攣急。

       然而在此后的幾千年中，人們只知道柳樹皮可以消炎鎮(zhèn)痛，卻不知道是什么物質(zhì)在體內(nèi)起效。直到1763年，英國愛德華·斯通牧師用曬干的柳樹皮給教區(qū)內(nèi)的50位患有風(fēng)濕熱的病人治病，并在寄給倫敦皇家會的信上講述了他的這一發(fā)現(xiàn)。

       ●1828年，法國藥學(xué)家Leroux和意大利化學(xué)家Piria成功地提純出水楊苷(Salicin)；

       ●1833年，柏林生物堿專家卡爾.洛維格從中分離出一種酸，并將之命名繡線菊酸——后發(fā)現(xiàn)此與柳樹中提取的水楊酸是同一種物質(zhì)；

       ●1838年，Piria從水楊苷晶體中提取到更強(qiáng)效的化合物，并命名為水楊酸。但是由于水楊酸會使病人的嘴巴、喉嚨和胃部感到不適，病人不愿服用，所以水楊酸的應(yīng)用并不廣泛。

       圖2. 柳樹皮與繡線菊中均提取出了水楊酸

       1853年，法國科學(xué)家夏爾熱拉爾成功實(shí)現(xiàn)了水楊酸的乙?；?，并將制作流程發(fā)表到《化學(xué)與制藥記事》期刊上。但由于制備過程復(fù)雜，他沒有再進(jìn)一步，這項(xiàng)研究也并沒有得到廣泛關(guān)注。到了1897年，德國化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼在夏爾合成路線的基礎(chǔ)上解決了提純方法，用水楊酸與醋酐反應(yīng)合成了乙酰水楊酸，使得乙酰水楊酸的量產(chǎn)變得簡單。

       圖3. 水楊酸的乙酰化

       為盡快將乙酰水楊酸投入市場，同時(shí)避免競爭對手通過“乙酰水楊酸”這個(gè)名字獲悉產(chǎn)品配方，德國拜耳公司將其起名為Aspirin（阿司匹林）。其中“a”表示乙?；?，“spir”即為繡線菊名字中的部分字母，“in”為后綴。自此，阿司匹林正式問世，成為世界上極為暢銷的藥物。

       圖4. 拜耳公司賦予了乙酰水楊酸“阿司匹林”之名

       2 阿司匹林的危機(jī)

       1914年，一戰(zhàn)爆發(fā)，席卷歐、亞、非洲和美洲，拜耳公司很快成了戰(zhàn)爭的受害者，生產(chǎn)銷售受到嚴(yán)重影響；1919年，德國戰(zhàn)敗，拜耳公司的海外資產(chǎn)(專利、商標(biāo))作為戰(zhàn)爭賠償被勝利的英、法、美等獲得，拜耳公司失去了德國之外的全部資產(chǎn)與市場。

       同時(shí)，由于阿司匹林的制備方法已不是什么秘密，各個(gè)廠商除了不能將產(chǎn)品起名為阿司匹林外，均可生產(chǎn)阿司匹林。因此，各種阿司匹林的類似藥物層出不窮，搶占著阿司匹林原有的市場。而“內(nèi)憂”之外，還存“外患”。當(dāng)時(shí)阿司匹林的主打功效是止痛消炎，但隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其他藥物也陸續(xù)問世，如泰諾（主要成分為對乙酰氨基苯酚）和布洛芬（主要成分為對異丁苯甲酸）。與阿司匹林相比，泰諾藥效更持久，布洛芬優(yōu)點(diǎn)在于見效快，這些藥物都在威脅著阿司匹林原來的“神藥”地位。

       圖5. 泰諾的主要成分為對乙酰氨基苯酚

       圖6. 布洛芬的主要成分為對異丁苯甲酸

       3 阿司匹林的新生

       盡管阿司匹林一度遭遇危機(jī)，但是隨著研究的深入，阿司匹林不斷被開發(fā)的功效使其歷久彌新，至今仍在世界上大放光彩。

       1950年克雷文醫(yī)生發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能有抗血栓作用，猜測阿司匹林可能有預(yù)防心肌梗死的功效。1982年英國科學(xué)家約翰萬發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗凝機(jī)制，即阻止血小板聚積，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了這類非甾體抗炎藥（NSAIDs）可以通過抑制環(huán)氧化酶來抑制前列腺素的合成，從而達(dá)到止痛消炎的作用機(jī)理，他也因此獲得1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

       圖7. 1982年三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了前列腺素和相關(guān)的生物活性物質(zhì)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)

       1985年美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部長瑪格麗特宣布“阿司匹林可有效預(yù)防二次心梗發(fā)作”；1988年“內(nèi)科健康醫(yī)學(xué)研究”雜志公布阿司匹林可能降低心臟病的發(fā)病率；1996年FDA（美國食品藥品管理局）推薦阿司匹林作為預(yù)防心臟病的常規(guī)用藥。自此，阿司匹林用于治療心血管疾病重回“醫(yī)藥之王”的寶座。而在近些年，阿司匹林還被發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)防和治療結(jié)腸癌，提高乳腺癌患者的生存率，在抗癌方面，阿司匹林再一次顯現(xiàn)出了其巨大的潛力。

       圖8. 美國癌癥預(yù)防研究的結(jié)果證實(shí)了阿司匹林對癌癥的預(yù)防作用

       從幾千年前開始，人們偶然發(fā)現(xiàn)柳樹可入藥；到19世紀(jì)中葉，繡線菊中提取出的乙酰水楊酸進(jìn)入了醫(yī)學(xué)界的視野；再到20世紀(jì)末，阿司匹林的抗凝機(jī)制被科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)，阿司匹林歷經(jīng)滄桑而愈顯光芒。達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院John Baron教授曾經(jīng)對阿司匹林有過這樣的高度贊譽(yù)：“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那么可能首先想到的就是阿司匹林。”

       02

       阿司匹林的藥理學(xué)

       1 阿司匹林主要功效的作用機(jī)制

       在看過了阿司匹林的誕生歷史與神奇之處后，自然要來了解一下它的作用機(jī)制。但在開始之前，我們先要了解兩個(gè)背景知識——炎癥反應(yīng)與前列腺素。

       炎癥反應(yīng)是機(jī)體對于刺激的一種防御反應(yīng)，最直觀的癥狀就是紅、腫、熱、痛。雖然這種反應(yīng)可以增強(qiáng)機(jī)體的代謝并且促進(jìn)抗體的形成，使內(nèi)環(huán)境變得不適宜病原體存活，提高機(jī)體的防御能力，但是長期的或高強(qiáng)度的發(fā)熱是對人體很不利的，并且腫脹引起神經(jīng)末梢受壓迫所帶來的疼痛也是難以忍受的。因此發(fā)燒時(shí)想要解熱鎮(zhèn)痛，最直接的就是切斷源頭，也就是抑制炎癥反應(yīng)。

       1971年，前列腺素被發(fā)現(xiàn)與引起炎癥反應(yīng)有關(guān)。前列腺素來源于細(xì)胞膜上的花生四烯酸，磷脂酶A2在受到多種刺激因素激活后，將花生四烯酸切除下來。此后，環(huán)氧化酶（COX）將游離的花生四烯酸依次轉(zhuǎn)化為前列腺素中間代謝產(chǎn)物PGG2和PGH2，然后再生成各種有活性的前列腺素，這就是前列腺素在體內(nèi)的合成途徑。

       圖9. 前列腺素的合成途徑

       環(huán)氧化酶COX在體內(nèi)有兩種同工酶———COX-1與COX-2，其中COX-1是結(jié)構(gòu)酶，正常生理情況下即存在，主要介導(dǎo)生理性前列腺素類物質(zhì)形成；COX-2是誘導(dǎo)酶，在炎性細(xì)胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎癥部位,促使炎性前列腺素類物質(zhì)的合成,可引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛。

       圖10. 阿司匹林對前列腺素合成途徑的阻斷

       而阿司匹林就是通過阻止前列腺素的產(chǎn)生來解熱鎮(zhèn)痛的。它可以使COX的530位絲氨酸位點(diǎn)乙?；OX作為一種酶，催化位點(diǎn)被乙酰化意味著構(gòu)象改變，酶失活。因此在前列腺素的合成被抑制后，炎癥反應(yīng)也就被阻斷了。

       圖11. COX-1與COX-2的Ser530位點(diǎn)

       圖12. 阿司匹林乙酰化環(huán)氧化酶Ser530的機(jī)制

       此外，前列腺素中的一種——血栓素A2（TXA2）具有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用，因此TXA2有促進(jìn)血液凝固的作用。在阿司匹林使COX失活之后，TXA2同樣受到抑制，因此阿司匹林還具有防止血栓形成的作用。

       2 阿司匹林的其它調(diào)控機(jī)制

       除鎮(zhèn)痛消炎和防止血栓形成這兩大主要作用外，阿司匹林還參與了另外一些機(jī)制的調(diào)控。

       1、經(jīng)典Wnt信號通路可通過β-連環(huán)蛋白（β-catenin）激活基因轉(zhuǎn)錄，是腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用的經(jīng)典信號通路。阿司匹林可抑制β-catenin表達(dá)及改變其細(xì)胞定位，降低Wnt/β-catenin通路活性，從而調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡活性。

       2、MAPK通路是Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，主管細(xì)胞生長分化，與腫瘤關(guān)系密切。ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸，促進(jìn)其發(fā)生自身泛素化降解。而FBW7的突變體抵抗ERK磷酸化后，導(dǎo)致原癌基因c-Myc表達(dá)水平下降，胰 腺癌細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)生過程受到顯著抑制。而阿司匹林直接抑制ERK活性，也應(yīng)該起到相同的作用。

       3、mTOR通路中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調(diào)控細(xì)胞凋亡及自噬。當(dāng)AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）被激活后，可直接抑制mTORC1，且激活mTORC1的抑制物進(jìn)一步抑制。阿司匹林也可直接抑制mTOR活性，調(diào)控細(xì)胞凋亡。

       4、AMPK信號通路中的AMP激酶信號通路已被證實(shí)與癌癥、糖尿病、食欲控制和晝夜節(jié)律有關(guān)，而且水楊酸被證實(shí)可以直接激活小鼠體內(nèi)的AMP激酶。

       5、在NF-kB途徑中，被激活的IKK磷酸化IkB，IkB從NF-kB上脫落并被泛素化，使得NF-kB由抑制狀態(tài)被激活。NF-kB轉(zhuǎn)位入核并激發(fā)一系列反應(yīng)。NF-kB可以避免細(xì)胞受到腫瘤壞死因子及電離輻射等引起的凋亡作用，因而抑制NF-kB的表達(dá)，可以使壞死細(xì)胞及時(shí)凋亡，避免向癌細(xì)胞方向演變。阿司匹林便可結(jié)合IKK，改變其構(gòu)象使其失活，以此來抑制NF-kB途徑。

       圖13. 阿司匹林對各種通路的作用機(jī)制

       03

       阿司匹林的ADME

       1 藥物吸收—Absorption

       由于阿司匹林會對胃部造成傷害，故而通常制作成腸溶片。在人體服下后，藥物首先在胃里溶解成更小的顆粒，小部分在胃被吸收；隨后大部分阿司匹林分子通過小腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液，在體內(nèi)循環(huán)。

       圖14. 阿司匹林大部分在小腸中吸收

       2 藥物分布—Distribution

       在吸收過程中與吸收后，阿司匹林迅速被胃粘膜、血漿、紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸，因此乙酰水楊酸血漿濃度低。阿司匹林水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織，也可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，可達(dá)80%～90%。

       3 藥物代謝—Metabolism

       阿司匹林的代謝主要在肝 臟進(jìn)行。

       血漿中的白蛋白負(fù)責(zé)將營養(yǎng)物質(zhì)輸送至全身，它也可以與進(jìn)入血液的藥物結(jié)合。當(dāng)富含阿司匹林的血液會通過底部的肝門靜脈進(jìn)入肝 臟，與白蛋白結(jié)合的阿司匹林顆粒會被肝 臟濾過，未結(jié)合的阿司匹林分子則通過肝靜脈從肝 臟頂部流出進(jìn)入循環(huán)，此即 “首過效應(yīng)”，隨后肝 臟會將其中的阿司匹林代謝掉。

       在I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸，由于水楊酸呈脂溶性，故而無法從尿液中排出。而在II相代謝中水楊酸可以加上離子化的基團(tuán)，就可以形成水溶性的物質(zhì)后隨尿液排出體外了。其中大部分水楊酸會與甘氨酸結(jié)合生成水楊酰胺乙酸，少部分會發(fā)生羥基化，生成龍膽酸，還有一部分會與葡萄糖縮合生成葡萄糖醛酸和葡萄糖酮酸。

       圖15. I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸

       圖16. II相代謝中水楊酸與離子化的基團(tuán)反應(yīng)生成水溶性物質(zhì)

       在機(jī)體的過濾下，口服的阿司匹林只有68%會產(chǎn)生效果，即口服生物利用度為68%；若進(jìn)行靜脈注射或舌下含服，藥物可繞過小腸與肝 臟，在避過“首過效應(yīng)”后可達(dá)100%的生物利用度。

       4 藥物排泄—Excretion

       血液循環(huán)中剩余的阿司匹林最終會回到肝 臟，肝 臟進(jìn)行代謝后，進(jìn)入腎 臟，通過膀胱排泄。

       04

       阿司匹林的未來發(fā)展

       1 阿司匹林的市場

       首先是阿司匹林在國內(nèi)外的消費(fèi)市場：20世紀(jì)80年代，阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場的50-60％，其中1/3用于抗風(fēng)濕治療。90年代初，其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場份額，使其市場占有率有所下降，但最近幾年又不斷上升。

       目前阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場銷售額的25％－27％，撲熱息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5％左右。據(jù)零售額統(tǒng)計(jì)顯示，近幾年美國市場上阿司匹林是唯—個(gè)銷售額增長的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀(jì)末，銷售額到達(dá)5.8億美元左右，年均增幅約為0.9％－1.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。

       圖17. 阿司匹林與泰諾、布洛芬、萘普生鈉的功效對比

       其次是國內(nèi)市場：長期以來，我國阿司匹林年消費(fèi)量一直占世界消費(fèi)量的7％左右，明顯低于發(fā)達(dá)國家。但最近幾年我國消費(fèi)量有所增長。特別是阿司匹林制劑的市場銷售額有了較快的增長，2000年我國阿司匹林片劑產(chǎn)量到達(dá)100多億片。但是，增長的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場的阿司匹林消費(fèi)量增長幅度不大。

       近年來，一些發(fā)達(dá)國家由于環(huán)保治理費(fèi)用、勞力費(fèi)用等不斷增長，不愿意生產(chǎn)阿司匹林這一微利產(chǎn)品。美國近年生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少，轉(zhuǎn)而向國際市場上購買，使我國阿司匹林出口美國的數(shù)量大幅增加。從長遠(yuǎn)來看，隨著我國加入世貿(mào)組織，以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高，我國企業(yè)在國際市場上的競爭力將會越來越強(qiáng)。今后我國將成為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國和出口國，產(chǎn)量和出口量都會不斷增加，發(fā)展前景看好。

       2 阿司匹林的副作用

       雖然阿司匹林的功用廣泛，自問世以來便廣受歡迎，但是它帶來的副作用也不可忽視。

       圖18. 阿司匹林的各種副作用

       阿司匹林對COX-1的抑制似乎啟動了胃的防御機(jī)制，使COX-2活性增強(qiáng)，若同時(shí)服用COX-2抑制劑，則會增加對胃黏膜的侵蝕，更甚會導(dǎo)致消化道出血。

       另一個(gè)由服用阿司匹林導(dǎo)致的一個(gè)典型疾病是瑞氏綜合征。瑞氏綜合征是一種罕見疾病，特征是急性腦病和脂肪肝，主要癥狀是呼吸道感染、水痘和腹瀉。從1981年到1997年，美國疾病控制與預(yù)防中心接到很多兒童患瑞氏綜合征的病例。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。之后，美國就采取了預(yù)防性的安全措施，如衛(wèi)生局局長發(fā)出警告更改含阿司匹林藥品的標(biāo)識，美國兒童的阿司匹林用量明顯下降，瑞氏綜合征的病例報(bào)告也明顯減少。

       此外，小部分人由于水楊酸不耐受而無法代謝水楊酸，導(dǎo)致服用阿司匹林后會產(chǎn)生類似于過敏的反應(yīng)，如蕁麻疹、水腫和頭痛。當(dāng)阿司匹林和非甾體抗炎藥聯(lián)用時(shí)，部分人群會產(chǎn)生皮膚組織水腫。

       05

       小結(jié)

       阿司匹林由于其出色的鎮(zhèn)痛消炎效果，在19世紀(jì)末至20世紀(jì)初為深受病痛之苦的人們帶來了撫慰。盡管也曾經(jīng)歷過一段低潮，但隨著相關(guān)研究的深入、作用機(jī)制的厘清，阿司匹林又在心血管疾病治療方面重獲異彩。直至如今，對阿司匹林的作用領(lǐng)域仍在不斷拓展，在癌癥和阿爾茲海默癥方面也表現(xiàn)出了巨大的潛力。

       圖19. 阿司匹林藥片

       科學(xué)的發(fā)展總是一脈相承的，前人的成果就是后人前進(jìn)的基石，阿司匹林的制備正是多位科學(xué)家們在幾十年間去粗取精不懈努力才研究出來的；而各領(lǐng)域之間的發(fā)展也是息息相關(guān)的，沒有了解各種分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，就絕不可能有阿司匹林新功效的發(fā)現(xiàn)。但世間萬物有利有弊，在贊嘆阿司匹林優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，也要注意其副作用，決不能盲目服用，得不償失。只有當(dāng)人們對各種藥物的理解越來越全面，才有可能規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，使藥物發(fā)揮其最 佳的功效。

       致謝

       本次推文的撰寫是在南京大學(xué)吳興新老師與譚洋老師的指導(dǎo)下完成，從定方向到資料查閱到最后定稿，兩位老師都給予了非常大的幫助，使得本次推文能夠順利地完成。在此向兩位老師表示誠摯的感謝與衷心的祝福！

       關(guān)于筆者

       尋藥真理團(tuán)

       他們是南京大學(xué)新藥研發(fā)策略課程的學(xué)生，本篇為該課程中新藥1組學(xué)生成員共同完成。

       他們朝氣蓬勃、他們斗志昂揚(yáng)，他們腳踏實(shí)地學(xué)習(xí)新藥研發(fā)知識，他們堅(jiān)信吾愛吾師吾更愛真理。

       他們是新一代醫(yī)藥行業(yè)接班人，他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域的未來之光！

       *本文僅為學(xué)術(shù)內(nèi)容交流，不構(gòu)成任何用藥建議！

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