缺氧誘導因子，自發(fā)現至今，已過(guò)去了30年，期間榮獲諾獎、上市相應藥物、至今仍在努力實(shí)現著(zhù)尚未滿(mǎn)足的臨床需求。那么，對于缺氧誘導因子及其相關(guān)信號通路，都經(jīng)歷了怎樣的研究？信號通路有何特點(diǎn)？臨床指向哪里？藥物開(kāi)發(fā)方向如何？請看本稿件。
01HIF研發(fā)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)
1991年，研究者發(fā)現缺氧誘導因子（HIF），其為在臟器貧血或缺氧條件下誘導的核因子；后證明HIF-1是異二聚體，由HIF-1α和HIF-1β組成。
1993年，研究者發(fā)現當缺氧時(shí)，腎 臟分泌的EPO會(huì )刺激骨髓生成新的紅細胞。
1998年，證明HIF-1α缺失會(huì )導致血管發(fā)育及氧依賴(lài)性基因表達嚴重受阻。
2001年，HIF-1被證實(shí)可被脯氨酸羥化酶羥基化，并進(jìn)一步導致蛋白酶體降解。
2010年，缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶小分子抑制劑羅沙司他，在中國啟動(dòng)I期臨床。
2016年，缺氧誘導因子的相關(guān)研究榮獲拉斯克獎。
2017年，羅沙司他于中國的III期臨床試驗完成。
2018年，羅沙司他作為全球首 個(gè)小分子HIF-PHI，在中國首獲批上市，用于非透析貧血患者。后，相關(guān)“司他”藥物在不同國家和地區開(kāi)始提交上市申請。
2019年，諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒給美英的3位科學(xué)家，理由為“發(fā)現了細胞如何感知和適應氧氣的可用性”。
圖1.1 2019諾獎生理學(xué)/醫學(xué)獎頒給3位美英科學(xué)家
（圖片源：https://www.nobelprize.org/）
02 HIF結構特征及激活
如上所述，研究者在對HIF結構及功能的研究中發(fā)現，HIF為二聚體，其由氧敏感性α亞基和持續表達的β亞基組成；目前，HIF-α有3種類(lèi)型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α；HIF-1α和HIF-2α均具有兩個(gè)反式激活結構域(TAD)，分別為N-TAD和C-TAD，氧依賴(lài)降解結構域與N-TAD重疊，在調節氧穩態(tài)機制中起重要作用。
HIF-α的轉錄、翻譯、合成、穩定性及轉錄活性均以氧依賴(lài)和非氧依賴(lài)的方式進(jìn)行，且受多種生長(cháng)因子和上游細胞信號通路的調控。HIF-1α在急性缺氧反應中起主導作用，而HIF-2α對慢性缺氧反應作用明顯，這種選擇性與HIF-1α和HIF-2α的調節反饋密切相關(guān)。
常氧條件下，HIF-α通過(guò)脯氨酸羥化酶快速羥基化，介導VHL泛素連接酶復合物的結合，同時(shí)添加聚泛素標簽HIF-α用于蛋白酶體降解；缺氧條件下，脯氨酸羥化酶失去活性；HIF-α轉移到細胞核中，與HIF-1β異源二聚化形成HIF，形成具有活性的HIF轉錄復合物，進(jìn)一步激活下游信號通路。
圖2.1 缺氧誘導因子1（HIF-1）信號的分子機制
（圖片源：Oncogene advance online publication, 2017）
03 缺氧VS腫瘤微環(huán)境
缺氧與EPO及紅細胞的關(guān)系，是HIF這條通路的重要研究?jì)热荩送猓毖跻彩悄[瘤微環(huán)境最重要的特征之一。
腫瘤微環(huán)境，是早年即提出的概念，大多數藥物的開(kāi)發(fā)，都是基于此而進(jìn)行。健康人體的動(dòng)脈血中，正常氧分壓為100mm Hg，通常認為氧分壓減少8-10mm Hg，即對健康的細胞及組織產(chǎn)生不利影響；實(shí)體腫瘤中，由于腫瘤微血管結構的變異、微循環(huán)的異常，部分區域常發(fā)生急慢性缺氧，且這種缺氧反而刺激了腫瘤細胞的生長(cháng)。
總的來(lái)說(shuō)，就是腫瘤細胞由于血管及癌細胞的快速增殖，造成氧供應缺乏。腫瘤細胞，可以依賴(lài)這種缺氧微環(huán)境，啟動(dòng)代謝重編程，進(jìn)行增殖，這種環(huán)境也很容易形成腫瘤細胞的天生耐藥，嚴重影響治療。所以，HIF及其通路的藥物開(kāi)發(fā)，也是腫瘤領(lǐng)域藥物的開(kāi)發(fā)方向之一。
圖3.1 缺氧和TME在腫瘤生物學(xué)中的關(guān)鍵作用
（圖片源：https://doi.org/10.1038/%20s41571-021-00539-4）
04 HIF相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)
全球對于HIF這條通路的藥物開(kāi)發(fā)，最 具代表莫過(guò)于首 個(gè)于中國上市的小分子缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）羅沙司他（Roxadustat），且在其之后，“司他”類(lèi)藥物也迎來(lái)了藥物開(kāi)發(fā)的熱潮，Vadadustat、Daprodustat、Molidustat紛紛獲批上市。
PS：該類(lèi)藥物通過(guò)抑制HIF-PHD，使HIF不被降解，綜合調控紅細胞生成，刺激內源性EPO產(chǎn)生，增加鐵的吸收和利用，有效刺激紅系增生。
除上述已上市的HIF-PHI，“司他”類(lèi)藥物的NDA階段品種1個(gè)，為Enarodustat；處于臨床III期-I期的品種＞7個(gè)；國內外新藥公司均有品種布局，當前尚未形成扎堆或壟斷狀態(tài)。
而對于缺氧及其HIF這條通路，除了已經(jīng)過(guò)臨床驗證的HIF-PHI外，影響HIF-αmRNA/HIF-α蛋白合成抑制劑、影響HIF-α亞基穩定性/二聚化抑制劑、影響HIFs與DNA結合抑制劑的開(kāi)發(fā)，也有部分品種列于臨床，但整體無(wú)“司他”類(lèi)藥物進(jìn)展迅速。
參考：
1.The Journal of Antibiotics（2021）. https://doi.org/10.1038/s41429-021-00451-0
2.Oncogene advance online publication, 22 May 2017; doi:10.1038/onc.2017.119
3.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41581-019-0182-z
4.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41571-021-00539-4
5.斬獲諾貝爾獎：細胞氧感知機制.張江科技評論2019.5
6.生理學(xué)報2019,71(6):946-949DOI:10.13294/j.aps.2019.0082
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