日前，英派藥業(yè)第二屆研發(fā)日活動(dòng)在上海成功舉辦，活動(dòng)聚焦“合成致死”在全球范圍內的研發(fā)進(jìn)展以及英派藥業(yè)自身相關(guān)管線(xiàn)的差異化研發(fā)策略，匯聚了來(lái)自全球近300位產(chǎn)、學(xué)、研嘉賓以及投資者線(xiàn)上線(xiàn)下交流分享，引發(fā)行業(yè)廣泛關(guān)注。

       借此機會(huì )，新浪醫藥在研發(fā)日前夕再度對話(huà)英派藥業(yè)CEO包駿博士，就“合成致死”實(shí)踐與未來(lái)展開(kāi)討論。

       近幾年來(lái)，隨著(zhù)免疫療法的普及，大分子藥物持續火爆，小分子藥物似乎一度被冷落。然而根據數據統計，2021年FDA、EMA獲批上市的抗腫瘤藥物中，小分子靶向藥物占比超過(guò)半數，企業(yè)研發(fā)熱情依舊高漲。

       為何小分子靶向藥物依舊是抗腫瘤領(lǐng)域的主戰場(chǎng)？

       ▲英派藥業(yè)總裁兼首席執行官包駿博士

       在包駿博士看來(lái)：“與化療相比，小分子靶向藥物作用機理明確、副作用小；與大分子相比，小分子藥物可口服因而患者依從性更好、且生產(chǎn)成本更低。此外很多創(chuàng )新靶點(diǎn)的小分子藥物可以進(jìn)到大分子進(jìn)不去的細胞內，因此小分子有更多的發(fā)展潛力。”

       而在小分子藥物領(lǐng)域中，以“合成致死（synthetic lethality，SL）”為代表的新興技術(shù)，在伴隨著(zhù)PARP、WEE1、ATR等靶點(diǎn)最新臨床成果的一一披露，資本市場(chǎng)的投資熱情不斷加注，新一輪的研發(fā)熱潮已然掀起，賽道“天花板”不斷被打開(kāi)。

       一、“合成致死”潛力何在？

       “就像一個(gè)桌子有4條腿，斷掉其中1條腿，它可能不會(huì )倒，但是再是把另外1條腿或者另外2條、3條腿斷掉，那么它就必倒無(wú)疑”，談及“合成致死”的概念，包駿博士形象地比喻到，其中“桌子”是指細胞，“斷掉的腿”指細胞中突變的基因。

       目前關(guān)于“合成致死”普遍定義為：當A基因和B基因當中任何一個(gè)基因發(fā)生突變，細胞都仍有生存能力，但是當2個(gè)基因同時(shí)發(fā)生突變就會(huì )引起細胞死亡。對此，包駿博士補充道：“‘合成致死’的基礎是1對突變的基因，但也可能是3個(gè)、4個(gè)……”

       正因為如此，“合成致死”療法為原本只能針對“1個(gè)靶點(diǎn)”的小分子靶向治療打開(kāi)了無(wú)限想象空間。

       包駿博士表示：“它既有潛力針對部分傳統上不可成藥的常見(jiàn)致癌基因；又能克服由常規靶向療法耐藥突變的一些情況；此外，它還可通過(guò)聯(lián)合用藥，造成主動(dòng)‘合成致死’的情況。”

       盡管如今“合成致死”的概念已經(jīng)成為新興熱門(mén)概念，但事實(shí)上，這個(gè)概念從“天方夜譚”的質(zhì)疑到“天才設想”的肯定，經(jīng)歷了一個(gè)極其漫長(cháng)的過(guò)程。

       從1922年”合成致死“現象首次被發(fā)現，到2014年全球第一個(gè)按照“合成致死”理念設計的抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑被批準用于治療卵巢癌，“合成致死”才由概念變?yōu)楝F實(shí)。

       而自PARP抑制劑獲得成功后，國內外大量資源投入到“合成致死”理論研究當中，WEE1、ATR、ATM等靶點(diǎn)的研究逐漸展露頭角。

       二、新靶點(diǎn)陸續涌現 “合成致死”多點(diǎn)開(kāi)花

       包駿博士介紹到，雖然近年來(lái)DDR(DNA damage repair)激酶以外的“合成致死”項目也開(kāi)始出現，但現今靶向DNA損傷修復仍然是“合成致死”概念的最 佳實(shí)踐，其中主要有靶點(diǎn)有PARP、WEE1、ATR等。

       PARP抑制劑 覆蓋多個(gè)瘤種，聯(lián)合療法理想搭檔

       截至目前，PARP抑制劑仍然是“合成致死”領(lǐng)域唯一成功上市的靶點(diǎn)。

       PARP抑制劑主要通過(guò)抑制PARP酶介導的DNA損傷修復機制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導致過(guò)度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細胞死亡。它除了可以破壞DNA的修復外，還會(huì )阻礙核糖體的形成。這是一種細胞器，癌細胞依賴(lài)于它們進(jìn)行爆炸性生長(cháng)。

       如今全球已有多款PARP抑制劑問(wèn)世，從卵巢癌，乳腺癌，到胰 腺癌和前列腺癌反復證實(shí)了“合成致死”的作用機理。

       并且由于出色的臨床療效，PARP抑制劑如今在臨床指南中的用藥推薦不斷前移，從最初的三線(xiàn)以后治療用藥，到現在的多個(gè)一線(xiàn)用藥資格。2020年全球市場(chǎng)規模已超過(guò)31.35億美元，市場(chǎng)潛力不容小覷。

       目前已被中國國家藥監局（NMPA）獲批上市的PARP抑制劑分別是奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利4款產(chǎn)品。

       此外，英派藥業(yè)Senaparib/IMP4297已經(jīng)在國內處于臨床III期，很快將會(huì )在國內同臺競技。

       據悉，Senaparib在全球范圍包含中國已開(kāi)展卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌等適應癥的臨床研究，早期數據顯示了比同類(lèi)藥物更優(yōu)的安全性及更寬的治療窗口。

       值得注意的是，Senaparib有望成為國內首 個(gè)用于SCLC治療的PARP抑制劑（聯(lián)合用藥）；以及國內晚期卵巢癌鉑敏感全人群（無(wú)論是否攜帶BRCA突變）一線(xiàn)維持治療市場(chǎng)第二個(gè)上市的產(chǎn)品。

       而最新消息顯示，12月6日，Senaparib前列腺癌臨床研究獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗批準，將在中國啟動(dòng)臨床試驗。該研究于今年7月已通過(guò)美國FDA的臨床研究許可，并在全球多個(gè)國家和地區啟動(dòng)了受試者招募。

       對此，包駿博士提到：“Senaparib擁有獨特的設計和差異化的全球臨床開(kāi)發(fā)策略，其中還包括了聯(lián)合用藥，這是極具挑戰的事情，但也突顯了英派藥業(yè)研發(fā)的優(yōu)勢。”他表示：“得益于聚焦DDR管線(xiàn)開(kāi)發(fā)策略，英派藥業(yè)擁有更多自身管線(xiàn)聯(lián)合用藥的可能性，為全球患者獲益提供更多選擇。”

       在包駿博士看來(lái)，未來(lái)PARP抑制劑聯(lián)合用藥擁有極大潛力。目前，PARP抑制劑的聯(lián)合用藥方式主要有：

       與貝伐珠單抗等抗血管生成藥物聯(lián)用；

       與PD-L1單抗等免疫治療藥物聯(lián)用；

       以及與其他DDR抑制劑的聯(lián)用；

       ……

       其中，英派藥業(yè)ATR抑制劑IMP9064日前獲得美國FDA批準開(kāi)展Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。該研究正是旨在晚期實(shí)體瘤患者中評估IMP9064單藥治療以及與PARP抑制劑Senaparib聯(lián)合治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及療效，這種聯(lián)合用藥的臨床獲益備受業(yè)內關(guān)注。

       WEE1抑制劑 市場(chǎng)潛力巨大

       WEE1也是DDR通路相關(guān)的一個(gè)重要激酶。2021年，AACR年會(huì )上披露的數據驗證了TP53突變的腫瘤對于WEE1抑制劑有一定的敏感性。

       在包駿博士看來(lái)：“驗證WEE1靶點(diǎn)的成藥性，是過(guò)去一兩年內‘合成致死’領(lǐng)域中最 大的突破之一。”

       他認為，TP53突變在常見(jiàn)的多種癌癥中普遍存在，因此WEE1抑制劑具有巨大的市場(chǎng)潛力，未來(lái)，提高選擇性及降低**將是新一代WEE1抑制劑開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。

       ▲資料來(lái)源：高特佳投資等;或不完全

       目前，在全球WEE1抑制劑研發(fā)進(jìn)展中，阿斯利康的AZD1775進(jìn)展最快，正在幾十項臨床研究中檢驗其單藥或聯(lián)合用藥用于子宮漿液性癌、卵巢癌、頭頸癌和胰 腺癌的治療效果。

       而在國內，目前在WEE1抑制劑上，布局的企業(yè)卻依然只是少數，除了英派藥業(yè)外，還有首藥控股、智康弘仁等。

       ATR抑制劑

       繼PARP抑制劑后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一

       ATR是ATM突變的潛在合成致死靶點(diǎn)，如ATM缺失的腫瘤細胞對于A(yíng)TR抑制劑更加敏感，而X線(xiàn)交錯互補修復基因Ⅰ的缺失也會(huì )導致腫瘤細胞對ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制劑憑借選擇性影響腫瘤細胞、而對正常細胞干擾較少的特點(diǎn)，有望成為腫瘤治療的優(yōu)異潛在藥物。

       作為繼PARP抑制劑后最有前景的“合成致死”療法之一，ATR抑制劑吸引了一批跨國巨頭布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等。

       ▲全球ATR抑制劑已進(jìn)入臨床階段的管線(xiàn)（或不完全）

       而在本土企業(yè)中，布局ATR抑制劑的企業(yè)則非常少，根據新浪醫藥查詢(xún)，英派藥業(yè)的IMP9064于2021年10月29日獲FDA的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究許可,智康弘仁ATR小分子抑制劑SC0245也在國內獲得了臨床Ⅰ期許可。

       整體而言，除了PARP、WEE1、ATR等靶點(diǎn)多點(diǎn)開(kāi)花以外，“合成致死”領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)正方興未艾。

       在包駿博士看來(lái)，只有越來(lái)越多的力量參與，才能更好更快地推動(dòng)“合成致死”領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)創(chuàng )新進(jìn)步，產(chǎn)業(yè)積極向上發(fā)展。未來(lái)“合成致死”領(lǐng)域會(huì )出現更多包括小分子、RNA藥物、蛋白降解療法，甚至與ADC的聯(lián)用等模式……

       他認為，小分子靶向藥各有千秋，不會(huì )出現嚴重內卷的現象。

       三、英派藥業(yè)：精耕細作“合成致死”

       自2020年英派藥業(yè)首 個(gè)研發(fā)日披露管線(xiàn)進(jìn)展以來(lái)，在這一年的過(guò)程中，英派藥業(yè)在PARP抑制劑、WEE1抑制劑、ATR抑制劑幾大熱門(mén)“合成致死”靶點(diǎn)均取得了重要突破，英派藥業(yè)也正在成為國內乃至全球“合成致死”領(lǐng)域越來(lái)越不可或缺的角色。

       一年前，我們將英派藥業(yè)比作醫藥產(chǎn)業(yè)中的“瞪羚企業(yè)”，即：擁有核心競爭力的中小企業(yè)，成長(cháng)迅速、創(chuàng )新力強、專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域新，就像善于跳躍和奔跑的羚羊一樣——致力于成為細分領(lǐng)域小而美的冠軍。

       如今看來(lái)：

       從十幾名發(fā)展到上百名員工，從國內到海外的人才隊伍建設，堅持保持臨床科研人員占比2/3以上的研發(fā)團隊；

       從一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，到如今多款產(chǎn)品在全球范圍開(kāi)展各階段臨床研究，從首次人體試驗到全球注冊臨床均有覆蓋；

       從構建了全球生物醫藥公司中覆蓋面最廣的DDR平臺，到拓展到更多的全新的合成致死靶點(diǎn)；

       ……

       英派藥業(yè)離這個(gè)“小而美”細分領(lǐng)域冠軍的目標已經(jīng)越來(lái)越接近。

       對此，包駿博士反復強調：”英派藥業(yè)在發(fā)展的過(guò)程中將會(huì )堅持專(zhuān)注在‘合成致死’領(lǐng)域深耕、精耕。“他表示：

       公司短期目標是每年至少有一個(gè)新的化合物進(jìn)入臨床階段，據悉，繼PARP和WEE1、ATM、ATR后，英派藥業(yè)未來(lái)還會(huì )持續開(kāi)發(fā)Chk1/2, DNA-PK等靶點(diǎn)項目，以及DDR通路之外的靶點(diǎn)，同時(shí)公司已經(jīng)掌握了一個(gè)潛在的‘first-in-class’項目，目前全球還沒(méi)有同類(lèi)靶點(diǎn)項目公開(kāi)在研。

       公司長(cháng)期目標是通過(guò)團隊和場(chǎng)地搭建，從而成為一家從早期研發(fā)到生產(chǎn)和銷(xiāo)售都配備齊全的跨國生物公司，惠及世界各地更多患者。

       而在具體實(shí)踐過(guò)程中，“以未滿(mǎn)足的臨床需求為導向”、“全部管線(xiàn)自主研發(fā)”、“獨特設計的新型化學(xué)結構，臨床研究策略具有高度差異化”……是英派藥業(yè)堅持的原則。

       據他介紹：“目前，英派藥業(yè)的在研產(chǎn)品，都堅持按照國際標準，從最開(kāi)始的分子結構就精心設計，經(jīng)過(guò)嚴謹篩選、層層優(yōu)化、充分交叉驗證，獲得臨床候選物，到慎重考慮開(kāi)發(fā)策略。”

       他談到：“只有這樣，才能擁有更多選擇性更好的產(chǎn)品，英派藥業(yè)也才能具有更大的自主性。”

       資本的嗅覺(jué)自然是最靈敏的。

       “合成致死”為抗腫瘤打開(kāi)了一片全新天地，資本也越來(lái)越垂青。近兩年來(lái)，葛蘭素史克、吉利德、阿斯利康、輝瑞、羅氏、諾華等跨國巨頭紛紛砸下重金，與專(zhuān)注于“合成致死”的生物科技新貴們形成合作。

       而根據2020 Q2全球授權許可交易前10位數據統計，合成致死領(lǐng)域占據2席，充分證實(shí)了產(chǎn)業(yè)方對此領(lǐng)域的認可。

       作為國內專(zhuān)注“合成致死”的代表企業(yè)，英派藥業(yè)近年來(lái)也連續獲得了投資者的持續加碼。

       作為“中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)BD領(lǐng)軍人物”，包駿博士對于所執掌的英派藥業(yè)的未來(lái)將會(huì )有怎樣的BD策略，備受行業(yè)關(guān)注。

       而究竟“合成致死”何時(shí)能夠“再下一城”？新浪醫藥也將持續關(guān)注。