III期注冊臨床海外受挫萬春普納布林值得關注的后續(xù)看點

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2021-12-07

12月1日，大連萬春藥業(yè)宣布收到FDA的完整回復函（CRL），認為普納布林的Ⅲ期注冊臨床（106研究）不足以支持其上市申請，需要補充額外的臨床試驗以證明臨床獲益。

萬春普納布林值得關注的后續(xù)看點

12月1日，大連萬春藥業(yè)宣布收到FDA的完整回復函（CRL），認為普納布林的Ⅲ期注冊臨床（106研究）不足以支持其上市申請，需要補充額外的臨床試驗以證明臨床獲益。

FDA拒絕普納布林的Ⅲ期注冊臨床

資料顯示，普那布林是一款大連萬春藥業(yè)在研的 1 類創(chuàng)新藥，屬于GEF-H1激活劑，能促進骨髓細胞成熟，防止化療對中性粒細胞的損傷，以達到早期控制CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥）的療效。同時，它能誘導樹突狀細胞成熟和 T 細胞活化，直接激活T細胞來殺死腫瘤細胞，達到免疫抗癌療效。

在此之前，普那布林先后獲得了中、美藥雙方監(jiān)機構(gòu)在預防CIN領域的“突破性療法”雙認定。

對于普那布林與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)合使用以預防化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）海外申請受挫事件，根據(jù)萬春的說法，美國FDA評審意見給出的理由為僅一個注冊臨床研究的數(shù)據(jù)不足以充分證實普那布林的臨床價值，還需要第二項良好對照臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA。

早期臨床數(shù)據(jù)

今年4 月，大連萬春就普那布林先后向 NMPA 和 FDA 提交了用于 CIN 的 NDA，獲得受理并被納入“優(yōu)先審評”。優(yōu)先審查涉及到的數(shù)據(jù)包括了III 期臨床PROTECTIVE-2 研究的結(jié)果以及五項支持性試驗，共涉及到1421名受試者。 PROTECTIVE-2 研究達到了主要臨床終點，普那布林組 4 級中性粒細胞減少癥的預防率為31.5%，而聚乙二醇單藥治療的預防率為 13.6%。

彼時，大連萬春對普那布林聯(lián)合 G-CSF 預防 CIN 的療效和安全性數(shù)據(jù)充滿信心，對其在提高護理標準的潛力寄予厚望。

2021 年 8 月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細胞肺癌 2/3 線患者（EGFR 野生型）的全球 III 期臨床研究中達到主要終點和多項次要終點，并計劃于 2022 年上半年提交該項適應癥的 NDA。

研究還達到了所有關鍵的次要目標，包括嚴重中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間和中性粒細胞絕對計數(shù)最低點。

與恒瑞醫(yī)藥的戰(zhàn)略合作

今年8月底，大連萬春與恒瑞醫(yī)藥簽署了合計14億元的《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》。

根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥擬以自籌的1 億人民幣認購大連萬春的股份，并支付總計不超過 13 億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春在完成本輪融資后，恒瑞對其持股占比不低于2.5%；大連萬春授予恒瑞針對普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨家商業(yè)化權(quán)益，以用于防治所有人類與動物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）和癌癥。

普那布林屬于非 G-CSF 類藥物，與 G-CSF 具有機制互補性，全球多中心臨床試驗證明，普那布林聯(lián)用長效G-CSF 可顯著降低重度 CIN 的發(fā)生率。恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品管線中長效 G-CSF 創(chuàng)新藥19K 已獲批上市，雙方的戰(zhàn)略合作可以將兩者的優(yōu)勢結(jié)合起來，有望產(chǎn)生更大的臨床價值。

不過，此次受挫事件亦給雙方的合作預期增加了難度。12月2日早間恒瑞醫(yī)藥公告已向大連萬春支付了2億元人民幣首付款，尚未開展任何關于普那布林的臨床研究。關于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春進行的1億元人民幣股權(quán)投資，公司尚未繳款，股權(quán)也未交割。

后續(xù)可能的布局

對于此次海外市場受挫事件，預計萬春大概率會擇時開展另外一項良好對照的臨床研究，以此提供滿足CIN適應癥的實質(zhì)性證據(jù)要求，尋求獲得FDA的上市批準。

然而，國內(nèi)市場CIN適應癥的上市申請將增加幾分的不確定性，F(xiàn)DA認為單個注冊性試驗不足以證明有效性，需要補做額外的臨床試驗，那么接下來國家藥監(jiān)局的態(tài)度就值得關注了，基于單項注冊性試驗的普那布林批還是不批？

除了CIN適應癥之外，鑒于普那布林在非小細胞肺癌等諸多其他癌癥領域的治療潛力，疊加國內(nèi)這幾年PD-1單抗產(chǎn)品紛紛上市及競相開發(fā)的熱潮，未來大連萬春就普那布林與PD-1單抗聯(lián)合用于腫瘤治療的研究，將成為一大看點，值得繼續(xù)關注。

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