為指導和規范基因治療產(chǎn)品的臨床試驗，2021年12月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究技術(shù)指導原則》（成文時(shí)間2021年12月1日），自發(fā)布之日起實(shí)施，本指導原則針對基因治療長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究的觀(guān)察方法和研究設計進(jìn)行討論，著(zhù)重闡述了基因治療長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究的觀(guān)察目的、考慮要素、設計實(shí)施以及不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮等相關(guān)要求，在為該類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)展長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究提供技術(shù)指導，確保及時(shí)收集遲發(fā)性不良反應的信號，識別并降低這類(lèi)風(fēng)險，同時(shí)獲取這類(lèi)產(chǎn)品長(cháng)期安全性和有效性的信息。

       本文為大家梳理了基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究?jì)热莶⒔Y合自己的解讀與大家分享。

       PART 01.

       國內外基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)政策簡(jiǎn)介

       盡管基因療法在治愈疾病方面具有極大潛力，但它也會(huì )對人體帶來(lái)長(cháng)期或永 久性影響，接受基因治療的患者出現遲發(fā)性不良反應的風(fēng)險可能會(huì )增加，如基因治療產(chǎn)品的活細胞的生物學(xué)特性的變化在體內長(cháng)期存在，可能增加不可預測的風(fēng)險。為了評估和降低這類(lèi)風(fēng)險，并了解治療效果隨時(shí)間延長(cháng)的變化，有必要對參加基因治療臨床試驗的受試者開(kāi)展長(cháng)期隨訪(fǎng)。

       目前，美國FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導原則，經(jīng)查詢(xún)歐盟EMA于2008年發(fā)布的《Guideline On Safety And Efficacy Follow-Up-Risk Management Of Advanced Therapy Medicinal Products》和2009年發(fā)布《Guideline On Follow-Up Of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products》指南，為申辦方提供了基于基因治療的風(fēng)險概況，考量長(cháng)期隨訪(fǎng)的指導性建議。

       美國FDA于2020年1月發(fā)布的《Long Term Follow-Up After Administration Of Human Gene Therapy Products》，對如何設計長(cháng)期隨訪(fǎng)研究提出了建議，并對長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)測要素、持續時(shí)間、數據收集和報告要求等問(wèn)題提供了指導思路。

       考慮到國內尚無(wú)相關(guān)指導原則對基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床試驗設計進(jìn)行規范指導，2019年4月，國家藥監局啟動(dòng)了中國藥品監管科學(xué)行動(dòng)計劃，藥審中心負責實(shí)施的“細胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)與監管體系研究”納入首批研究項目，其中，《基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究技術(shù)指導原則》是基因治療類(lèi)藥物技術(shù)評價(jià)體系的重要內容，有助于引導基因治療類(lèi)藥物臨床試驗的規范開(kāi)展，CDE在充分調研國內外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗技術(shù)要求基礎上，自2021年1月啟動(dòng)，2021年6月發(fā)布征求意見(jiàn)稿（會(huì )稿截止時(shí)間2021年7月4日），2021年12月3日，CDE正式發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究技術(shù)指導原則》，自發(fā)布之日起實(shí)施。

       PART 02.

       如何考慮制定符合基因治療產(chǎn)品的長(cháng)期隨訪(fǎng)策略？

       基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應，了解基因治療產(chǎn)品在體內的存續情況，從而識別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長(cháng)期風(fēng)險。

       1、長(cháng)期隨訪(fǎng)的持續時(shí)間多長(cháng)合適？

       基因治療作為一種新興的療法，其長(cháng)期安全性仍是未知的，長(cháng)期隨訪(fǎng)的持續時(shí)間應確保足以觀(guān)察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導致的風(fēng)險，應不短于遲發(fā)性不良反應的預期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對不同類(lèi)型的基因治療產(chǎn)品長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察時(shí)間建議如下表：

       2、遲發(fā)性不良反應相關(guān)的潛在風(fēng)險因素評估

       在評估基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險因素時(shí)，申請人應考慮基因治療產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數據以及類(lèi)似產(chǎn)品的已知數據，申請人應盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發(fā)性不良反應風(fēng)險的數據。包括但不限于以下幾個(gè)要素：

       3、臨床研究人群相關(guān)的潛在風(fēng)險因素評估

       (1) 在設計長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究的方案時(shí)，應考慮目標受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預期生存期等特征對遲發(fā)性不良反應的收集的影響。

       (2) 當臨床研究人群的某些特征（如預期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應的觀(guān)察分析時(shí)，會(huì )影響長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察在評估和減輕受試者風(fēng)險方面的效用；

       (3) 而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩定的受試者中，通過(guò)長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察收集到的評估數據可能更容易分析。

       4、長(cháng)期隨訪(fǎng)的設計實(shí)施

       (1) 知情同意

       1) 內容：需包含長(cháng)期隨訪(fǎng)研究的目的、研究程序、持續時(shí)間、訪(fǎng)視間隔以及研究者、倫理委員會(huì )或申辦方的聯(lián)系方式等。

       2) 注意事項1：當非臨床研究或臨床試驗中發(fā)現基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險有所改變時(shí)，應及時(shí)更新知情同意書(shū)并告知受試者。

       3) 注意事項2：知情同意書(shū)中還應對長(cháng)期隨訪(fǎng)期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測等進(jìn)行說(shuō)明。

       (2) 長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究方案設計

       1) 內容：應詳細說(shuō)明受試者的監測計劃，包括訪(fǎng)視時(shí)間表、采樣計劃、監測檢查方法以及長(cháng)期隨訪(fǎng)臨床研究中的目標臨床事件等。

       2) 注意事項1：建議申辦方提供一份簡(jiǎn)明科學(xué)的隨訪(fǎng)記錄指導，供研究者及相關(guān)醫務(wù)人員（包括研究者以外的醫生和護士）記錄所有觀(guān)察結果和與研究相關(guān)的所有數據。如果在臨床試驗期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風(fēng)險的重要信息，應及時(shí)修訂隨訪(fǎng)計劃并予以實(shí)施。

       (3) 長(cháng)期隨訪(fǎng)實(shí)施

       1) 在受試者接受基因治療后的5年內（或根據具體產(chǎn)品的風(fēng)險確定的長(cháng)期隨訪(fǎng)期內），臨床隨訪(fǎng)應記錄受試者的簡(jiǎn)要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現、復發(fā)或加重的疾病（例如惡性腫瘤、神經(jīng)系統疾病、免疫原性或自身免疫類(lèi)疾病、感染、甚至死亡等）及相關(guān)體格和實(shí)驗室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時(shí)，盡可能在合適的隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過(guò)驗證的、足夠敏感的方法檢測基因治療產(chǎn)品在體內的持續存在情況并分析相關(guān)影響，直至數據表明不再有任何風(fēng)險。如隨訪(fǎng)過(guò)程中出現疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應及時(shí)根據臨床、實(shí)驗室、分子生物學(xué)、細胞遺傳學(xué)、組織學(xué)或HLA分析獲得的證據或深度測序數據等進(jìn)行相關(guān)性的因果分析，必要時(shí)提高隨訪(fǎng)頻率或增加隨訪(fǎng)內容。

       2) 對于隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)5年的基因治療產(chǎn)品（或根據具體產(chǎn)品的風(fēng)險確定的長(cháng)期隨訪(fǎng)期內），完成前5年的隨訪(fǎng)后，可通過(guò)電話(huà)或書(shū)面調查問(wèn)卷等方式，并盡可能采集相關(guān)樣本，保持每年至少隨訪(fǎng)受試者一次直至隨訪(fǎng)期結束。如前期隨訪(fǎng)提示產(chǎn)品在體內持續存在，建議觀(guān)察至數據表明不再存在任何風(fēng)險。

       參考文獻

       [1] http://www.cde.org.cn

       專(zhuān)欄作者：滴水司南

       生物醫藥高級工程師、執業(yè)藥師，自媒體時(shí)代的藥政法規搬運工，堅定終身學(xué)習的目標，堅持學(xué)用結合，努力做到知行合一。