近年來(lái)，全球銷(xiāo)售額前10的品種中，生物藥完全碾壓小分子，如修美樂(lè )已是多年的藥王，而火熱的PD-1單抗“K藥”更是快速成長(cháng)。且無(wú)論是藥物研發(fā)，還是臨床療效，大分子生物藥都在展現著(zhù)優(yōu)勢，小分子已很難突破大分子而先行占領(lǐng)市場(chǎng)。那么，我們常說(shuō)的生物藥，到底都有哪些？他們都處于怎樣的狀態(tài)？

       本文將詳細介紹注冊申報常見(jiàn)的5大類(lèi)生物技術(shù)藥物，并盡可能的給出代表性藥品的市場(chǎng)信息，且在后續還會(huì )繼續介紹生物技術(shù)藥物的注冊申報相關(guān)內容。

       Q:什么是生物技術(shù)藥物？

       A:所謂生物技術(shù)藥物，是指利用生物體、生物組織、細胞及其成分，綜合應用化學(xué)、生物學(xué)和醫藥學(xué)各學(xué)科原理和技術(shù)方法制得的用于預防、診斷、治療和康復保健的制品；而這里特指采用DNA重組技術(shù)或其他創(chuàng )新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療藥物，如細胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長(cháng)因子、融合蛋白、受體、**和單抗、干細胞治療技術(shù)等。

       自1982年第一個(gè)重組藥物人胰島素上市以來(lái)，生物技術(shù)藥物在不斷的創(chuàng )新中迅猛發(fā)展，為制藥工業(yè)帶來(lái)了革命性的變化。目前生物技術(shù)可以分為以下幾大類(lèi)：基因工程藥物、治療性單克隆抗體藥物、基因治療和核酸藥物、細胞與組織工程產(chǎn)品、基因工程**等。

       以下將分別介紹這5大類(lèi)別生物技術(shù)藥物，并盡可能的給出代表藥物的市場(chǎng)信息。

       01 基因工程藥物

       重組細胞因子

       細胞因子，是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)的統稱(chēng)。細胞因子具有調節細胞生理功能、介導炎癥反應、參與免疫應答和組織修復等多種生物學(xué)效應。目前發(fā)現的細胞因子有幾十種。

       細胞因子用于臨床治療疾病的研究從20世紀80年代開(kāi)始，1986年α干擾素第一個(gè)在美國用于臨床，目前有：白細胞介素-2、白細胞介素-11、干擾素α2a、干擾素α2b、干擾素α1b、β干擾素、γ干擾素、ω干擾素、集成干擾素、腫瘤壞死因子α、粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、表皮生長(cháng)因子、成纖維細胞生長(cháng)因子、神經(jīng)生長(cháng)因子等十余種基因工程細胞因子類(lèi)藥物于全球上市。

       另外，還有睫狀神經(jīng)營(yíng)養因子、肝細胞再生增前因子、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體、血小板生成素、干細胞因子、巨噬細胞炎性蛋白-1α等重組細胞因子正處于不同臨床研究階段，且部分已有成果。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）干擾素：2018年全球市場(chǎng)，拜耳公司的干擾素β-1b銷(xiāo)售額為6.42億美元（2014年時(shí)還能達到10億美元級別），默克公司的干擾素β-1a銷(xiāo)售額為16.97億美元（2014~2018年的年均銷(xiāo)售額可以近20億美元，于干擾素市場(chǎng)較為出色），百健公司的聚乙二醇干擾素β-1a銷(xiāo)售額為4.48億美元（2015~2018年的年均銷(xiāo)售額都是在3~5億美元之間）。而國內干擾素生產(chǎn)企業(yè)，主要為三元基因、科興生物、未名生物、安科生物等。2）神經(jīng)生長(cháng)因子：神經(jīng)生長(cháng)因子領(lǐng)域，國內研制并應用于臨床較多的為“注射用鼠神經(jīng)生長(cháng)因子”，研發(fā)企業(yè)分別為舒泰神（2018年銷(xiāo)售額近5.5億RMB）、山東未名生物（2018年銷(xiāo)售額近5億RMB）。

       重組激素與多肽

       激素類(lèi)生物技術(shù)藥物主要分為兩大類(lèi)，即蛋白類(lèi)激素藥物和多肽類(lèi)激素藥物。蛋白類(lèi)激素藥物主要包括：胰島素及各種人胰島素類(lèi)似物、生長(cháng)激素、促卵泡刺激素、促黃體激素、甲狀腺激素等。

       多肽類(lèi)激素藥物主要包括：甲狀旁腺激素及類(lèi)似肽、促胰島素分泌素、高血糖素及其類(lèi)似肽、降鈣素及其類(lèi)似肽、生長(cháng)抑素及其類(lèi)似肽、胸腺素、促性腺激素釋放激素及其類(lèi)似物、縮宮素和加壓素。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）胰島素，已成為代謝領(lǐng)域極為重要的一類(lèi)治療藥物，截至目前已上市多種長(cháng)效、短效、具不同臨床特點(diǎn)的胰島素藥物，如地特胰島素（2018年全球銷(xiāo)售額為16.71億美元，2014~2018年均銷(xiāo)售額＞20億美元）、德谷胰島素（2018年全球銷(xiāo)售額近12億美元）、甘精胰島素（2018年全球銷(xiāo)售額近51.98億美元，2014~2018年均銷(xiāo)售額＞68億美元）。國內胰島素供應企業(yè)，主要為進(jìn)口，來(lái)自諾和諾德、賽諾菲、禮來(lái)；而國內企業(yè)在胰島素方面有所投入產(chǎn)出的主要為甘李藥業(yè)。

       重組酶類(lèi)

       Activasel是第一個(gè)經(jīng)美國FDA批準上市的重組酶類(lèi)藥物，屬腺苷脫氨酶類(lèi)藥物，用于治療冠狀動(dòng)脈阻塞性心臟病。重組酶類(lèi)藥物包括：1）“纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有組織性纖溶酶原激活劑及各種突變體、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑和葡激酶等；“非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復合物等。2）凝血因子類(lèi)，如凝血因子VIIa、VIII、IX等。3）其他重組酶類(lèi)藥物，重組超氧化物歧化酶、尿酸氧化酶、葡萄糖腦苷脂酶以及精氨酸酶等。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）“纖維/非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物的國內市場(chǎng)情況，火熱程度略低，如重組葡激酶的國內生產(chǎn)企業(yè)主要有通化玉金藥業(yè)、成都地奧九泓制藥廠(chǎng)；重組人尿激酶原的生產(chǎn)企業(yè)主要有上海天士力藥業(yè)。2）而重組人凝血因子VIII研發(fā)公司主要為國外的輝瑞（2018年全球銷(xiāo)售額5.13億美元），重組人凝血因子IX的研發(fā)公司也主要為輝瑞（2018年全球銷(xiāo)售額5.55億美元）

       抗體融合蛋白類(lèi)藥物

       利用基因工程技術(shù)構建融合蛋白，可生產(chǎn)多種新型的活性分子，主要包括免疫球蛋白融合技術(shù)產(chǎn)品、靶向融合蛋白藥物等。前者包括重組人腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白、重組人細胞**T淋巴細胞功能相關(guān)抗原抗體融合蛋白（CTLA4-IgG1）、重組人淋巴細胞功能相關(guān)抗原3-抗體融合蛋白等。

       靶向融合蛋白藥物包括細胞因子融合蛋白和配體毒素融合蛋白等，如重組人干擾素α2a-腫瘤血管特異性結合多肽NGR融合蛋白、重組人白細胞介素2-白喉毒素融合蛋白、GM-CSF/IL-3融合蛋白、重組人促黃體激素釋放激素-銅綠假單胞菌外毒素A融合蛋白等。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）融合蛋白，國內對于該領(lǐng)域注冊申報的品種主要有注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白（珠海市麗珠單抗生物）、重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液（江蘇康寧杰瑞生物）、重組人胰高血糖素樣肽-1類(lèi)似物-Fc融合蛋白注射液（上海海路生物）、重組人VEGFR-Fc融合蛋白眼用注射液（北京泰德制藥），注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（齊魯制藥），等。

       外源重組蛋白藥物

       至今批準上市的只有重組水蛭素，適應癥為血栓性疾病。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）國內對于重組水蛭素品種的開(kāi)發(fā)企業(yè)主要有重慶富進(jìn)生物、軍科院放射所、上海美通生物、重慶多泰制藥、上海復星生物、廣州銘康生物、山東阿華生物，等。

       長(cháng)效蛋白類(lèi)藥物

       長(cháng)效蛋白類(lèi)藥物研發(fā)的著(zhù)眼點(diǎn)主要是改善其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。不同的蛋白有不同的長(cháng)效修飾策略和手段，可以經(jīng)過(guò)基因工程改變或經(jīng)過(guò)其他手段進(jìn)行翻譯后修飾，達到以下目的：1）增大分子量，減少從腎小球的濾過(guò)；2）增加穩定性，降低免疫原性；3）將肽類(lèi)轉換為非肽類(lèi)。長(cháng)效蛋白類(lèi)藥物如長(cháng)效胰島素、長(cháng)效粒細胞集落刺激因子、聚乙二醇化干擾素等。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。和以上品種存在交集，不再贅述。

       02 治療性單克隆抗體類(lèi)藥物

       單克隆抗體藥物主要針對各種微生物抗原或人體蛋白質(zhì)，包括鼠單克隆抗體類(lèi)（如Orthoclone、Zevalin）、嵌合單克隆抗體類(lèi)（如Erbitux、Remicade、Rituxan、Simulect等）、人源性單克隆抗體類(lèi)（Avastin、Campath、Herceptin、Humira、Mylotarg、Raptiva、Zenapax等）。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況：嵌合單克隆抗體類(lèi)，2018年Erbitux（西妥昔單抗）的全球銷(xiāo)售額為15.98億美元（2014~2018年均銷(xiāo)售額大于18億美元）、Remicade（英夫利昔單抗）的全球銷(xiāo)售額為64.37億美元（2014~2018年均銷(xiāo)售額＞80億美元）、Rituxan（利妥昔單抗）的全球銷(xiāo)售額為52.96億美元（2014~2018年均銷(xiāo)售額＞71億美元）。

       人源性單克隆抗體類(lèi)，2018年Avastin（貝伐珠單抗）的全球銷(xiāo)售額近70億美元（2015~2019年均銷(xiāo)售額≈70億美元）、Herceptin（曲妥珠單抗）的全球銷(xiāo)售額近62.25億美元（2015~2019年均銷(xiāo)售額＞65億美元）、Humira（阿達木單抗）的全球銷(xiāo)售額近200億美元（多年的“藥王”，不用贅述）。

       03 基因治療與核酸類(lèi)藥物

       基因治療是基于修飾活細胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫學(xué)干預。在載體的幫助下，將治療基因導入到靶細胞并表達，而目的蛋白無(wú)須經(jīng)分離純化即可在體內發(fā)揮預防和治療疾病的作用。載體主要有病毒載體介導和非病毒載體介導兩大類(lèi)。病毒載體包括以腺病毒、腺相關(guān)病毒、反轉錄病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、仙臺病毒等，所攜帶的治療基因以細胞因子為主。非病毒載體包括聚合物載體和脂質(zhì)體等。

       核酸類(lèi)藥物包括核酸**、裸DNA治療藥物（質(zhì)粒）、反義核酸藥物和小干擾RNA藥物，其中核酸藥物又包括DNA**和RNA**，反義核酸藥物包括反義DNA、反義RNA和核酶及三聯(lián)寡核苷酸等。目前核酸藥物主要借助于脂質(zhì)體微囊介導、受體介導及電穿孔等一般理化方法介導的基因轉移方法導入體內。

       04 細胞與組織工程產(chǎn)品

       細胞治療產(chǎn)品是以細胞為基礎的用于疾病治療的產(chǎn)品，包括體細胞治療產(chǎn)品、多能干細胞治療產(chǎn)品以及以細胞為主要生物學(xué)效應而發(fā)揮作用的一些復合產(chǎn)品。目前，體細胞治療主要包括：1）體內回輸體外激活擴增的人自體或同種異體免疫細胞，如淋巴因子激活的殺傷細胞等；2）體內接種體外處理過(guò)的腫瘤細胞（瘤苗）；3）微囊化的自體、同種異體、異種細胞，或分泌一種或多種生物活性因子的細胞系，如分泌胰島素、生長(cháng)因子、或神經(jīng)轉移因子的細胞系；4）體內植入經(jīng)體外遺傳修飾過(guò)的自體或同種異體體細胞，如肝細胞、肌細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、胰島細胞、軟骨細胞等；5）體內移植體外擴增或激活的自體或同種異體骨髓細胞。

       干細胞工程是指在體外對于干細胞進(jìn)行操作，包括體外增殖、定向誘導、橫向分化、基因修飾和組織成形等。胚胎干細胞來(lái)源于胚胎形成前的囊泡期，可分化為成人和胎兒身體各種類(lèi)型的細胞，已被廣泛用于基礎研究和不同疾病的治療研究，如帕金森病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、心肌梗死和腫瘤的干細胞移植療法等。人體幾乎所有組織都存在成體干細胞。成體干細胞已經(jīng)有相當程度的分化，如果不受外加條件的影響，一種組織的成體干細胞傾向于分化成該組織的各種細胞，比如造血干細胞在體內自動(dòng)分化成各種血細胞。目前成體干細胞的臨床研究包括骨髓原始間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶血巨核系祖細胞、臍帶血紅系祖細胞等產(chǎn)品，主要適應癥為血液系統惡性腫瘤、再生障礙性貧血等。

       組織工程產(chǎn)品，大多數來(lái)源于干細胞，除了符合細胞治療和干細胞的安全性評價(jià)要求外，必須對植被全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制。由于該類(lèi)產(chǎn)品植入體內的特點(diǎn)，應研究其長(cháng)期植入的組織相容性，防止微生物污染和細胞突變等問(wèn)題。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1）干細胞，國內對于干細胞的研究，并推出產(chǎn)品注冊申報的主要有人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液（北京貝來(lái)生物科、鉑生卓越生物科技、上海愛(ài)薩爾生物科技、青島奧克生物、深圳市北科生物，等）、骨髓原始間充質(zhì)干細胞（中科院基礎醫學(xué)研究所），等。

       05 基因工程**

       **屬于預防用生物制品，指含有抗原的能夠誘導人體產(chǎn)生特異性主動(dòng)免疫的制劑，可以保護機體免受感染源及感染源引起的抗原性物質(zhì)的損傷。近年來(lái)研究發(fā)現，**還可能是治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的有力武器。基因工程**包括細菌**、病毒**和合成多肽**。

       研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。全球范圍內，**領(lǐng)域銷(xiāo)售占比較大的企業(yè)為默克制藥，其品種主要為人乳頭瘤病毒**（2018年銷(xiāo)售額為31.51億美元）、輪狀病毒**（2018年銷(xiāo)售額為7.28億美元）、帶狀皰疹病毒（2018年銷(xiāo)售額為2.17億美元）；而國內**市場(chǎng)銷(xiāo)售占比較高的企業(yè)為云南沃森生物，其產(chǎn)品23價(jià)肺炎球菌多糖**（2018年銷(xiāo)售額＞3億RMB）、b型流感嗜血桿菌結合**（包含預充型）（2018年銷(xiāo)售額近2.8億RMB）。

       小結

       本文主要介紹了注冊申報常見(jiàn)的5大類(lèi)生物技術(shù)藥物及其研發(fā)市場(chǎng)情況。不難發(fā)現，這5大類(lèi)生物技術(shù)藥物的界限其實(shí)并不是非常清晰，存在一定的交集，但確是我們最為常見(jiàn)的“生物藥”。

       在總結以上內容的基礎上，接下來(lái)將介紹生物技術(shù)藥物的技術(shù)問(wèn)題（注冊相關(guān)），希望和各位同仁，共同學(xué)習進(jìn)步！

       參考：

       1. 《新藥研究與評價(jià)概論》

       2. 各大藥企年報

       3. 國家CDE官網(wǎng)