10月26日，百濟神州BTK PROTAC新藥BGB-16673薄膜包衣片的臨床申請獲NMPA受理。公開(kāi)資料顯示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，這是國內第二款申報臨床的BTK-PROTAC，也是百濟神州首 個(gè)基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)且進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品。
PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全稱(chēng)蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解。與傳統小分子藥物不同，PROTAC無(wú)需與目標蛋白長(cháng)時(shí)間和高強度的結合，便可捕獲蛋白并將其降解，因此有望突破傳統難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。目前，國內已有一批企業(yè)投身PROTAC藥物的開(kāi)發(fā)，包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟神州等。
PROTAC的概念
PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，其核心是泛素蛋白酶體系統，即通過(guò)蛋白泛素化和蛋白酶體降解不可逆地移除靶蛋白，從而治療疾病。PROTAC的結構如同啞鈴，包括三個(gè)部分，分別是靶蛋白（POI）配體、E3泛素連接酶配體以及連接器linker。與傳統小分子藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過(guò)兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時(shí)結合，形成穩定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復合物，誘導靶蛋白泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標。
圖：PROTAC作用機制
與小分子藥物相比，PROTAC藥物最 大的特點(diǎn)在于僅提供結合活性，無(wú)需直接抑制目標蛋白。憑借這一特點(diǎn)，PROTAC的優(yōu)勢十分明顯，包括靶向不可成藥蛋白，藥物安全性高等。
第一，靶向不可成藥蛋白，克服耐藥性問(wèn)題。PROTAC最 大的優(yōu)勢在于使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”轉變?yōu)?ldquo;有成藥性”。人類(lèi)細胞中80%的蛋白缺乏可供傳統小分子結合的活性位點(diǎn)。由于PROTAC只需要與目標蛋白弱結合就可以特異性地“標記”它，因此，不可成藥的蛋白均有望通過(guò)PROTAC技術(shù)解決，進(jìn)而突破傳統難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。
第二，藥物安全性高。PROTAC的反應過(guò)程類(lèi)似催化反應，藥物可重復利用，因此并不需要等摩爾量的藥物，這使得PROTAC的安全性有望大幅提升。
第三，可靶向結構蛋白。由于結構蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制劑難以靶向，PROTAC可通過(guò)對靶點(diǎn)蛋白的降解破壞結構蛋白的結構功能。
盡管PROTAC已表現出顯著(zhù)的優(yōu)勢，但是仍有一些問(wèn)題亟待解決。
第一，分子量較大，透膜能力較差。PROTAC屬于雙靶點(diǎn)藥物，分子量通常在700~1200之間。較大的分子量導致PROTAC不具有傳統小分子藥物的透膜能力，這使得PROTAC的藥代動(dòng)力學(xué)和口服吸收并不樂(lè )觀(guān)。
第二，PROTAC開(kāi)發(fā)難度較大。目前缺少有效的高通量篩選技術(shù)快速評估PROTAC降解目標蛋白的能力，僅依靠細胞活性篩選等方法降低了PROTAC研發(fā)的速度和成功率。此外，靶**同樣值得關(guān)注，泛素化標記不僅涉及到蛋白質(zhì)的降解，還關(guān)系到甲基化、乙酰化、磷酸化等過(guò)程；不僅涉及蛋白質(zhì)，還涉及到了DNA。
圖：PROTAC藥物成藥性差
數據來(lái)源：分迪科技
表：傳統小分子藥物、單克隆抗體、PROTAC、RNA藥物對比
我國PROTAC研發(fā)進(jìn)展
目前，全球尚無(wú)PROTAC藥物獲批上市。在全球PORTAC藥物研發(fā)如火如荼的背景下，一批國內企業(yè)相繼入局PROTAC技術(shù)，臨床進(jìn)展居前的包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟神州、冰洲石生物等，此外，分迪科技、凌科藥業(yè)、五元生物等公司亦深耕于PROTAC藥物，相關(guān)藥物處于臨床前階段。
表：國內PROTAC在研藥物一覽（不完全統計）
（1）開(kāi)拓藥業(yè)：開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029是國內首 款獲批臨床的PROTAC，也是全球首 個(gè)外用的AR-PROTAC。GT20029為一款局部皮膚給藥的AR降解劑，適應癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。雄激素受體通路過(guò)度活化是雄激素性脫發(fā)和痤瘡發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節。GT20029通過(guò)降解雄激素受體蛋白可以有效阻斷雄激素受體的信號通路和其生理功能。在臨床前研究中，GT20029顯示出的有效性?xún)?yōu)于其他小分子AR拮抗劑，在局部產(chǎn)生療效的同時(shí)，GT20029能夠有效減少系統的藥物暴露。2021年4月，GT20029獲NMPA批準開(kāi)展Ⅰ期臨床研究，并于7月13日獲FDA批準開(kāi)展臨床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗完成首批受試者給藥。
值得一提的是，鑒于PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，開(kāi)拓藥業(yè)并未執拗于口服給藥，而是繞過(guò)口服利用度不佳的瓶頸，開(kāi)發(fā)了外用的、局部皮膚給藥的AR降解劑，有效減少藥物暴露的同時(shí)提升藥物的局部療效。
（2）海思科：HSK29116是海思科研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng )新化學(xué)藥，為口服的Protac小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過(guò)調節信號通路干預B細胞發(fā)育，從而控制各種B細胞惡性腫瘤的進(jìn)展。一方面，HSK29116可通過(guò)特異性結合BTK直接抑制BTK活性；另一方面，其能誘導BTK泛素化標記，通過(guò)蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長(cháng)與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。2021年4月6日，HSK29116獲批臨床，適應癥為B細胞淋巴瘤。
（3）百濟神州：百濟神州的BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，為國內第二款申報臨床的BTK-PROTAC。臨床前模型顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問(wèn)題。同時(shí)，該產(chǎn)品具有良好的藥理學(xué)特性、生物利用度，以及高選擇性、有效性和較長(cháng)的半衰期。2021年8月，百濟神州在美國臨床網(wǎng)登記了BGB-16673的美國I期研究，治療B細胞惡性腫瘤。2021年10月，BGB-16673的臨床試驗申請獲CDE受理。
圖：百濟神州CDAC平臺
數據來(lái)源：百濟神州
（4）海創(chuàng )藥業(yè)：海創(chuàng )藥業(yè)擁有三款PROTAC藥物，分別是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。
HP518 是一個(gè)降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機制是通過(guò)PROTAC分子的靶點(diǎn)識別部分和 E3連接酶識別部分分別同時(shí)識別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和 E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉移對靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過(guò)蛋白酶體降解。
在臨床前研究中，HP518展示出良好的口服生物利用度，在前列腺癌動(dòng)物模型研究中顯示了良好的抗腫瘤活性。根據已發(fā)表的數據，HP518的體外生物活性、藥效與Arvinas的ARV-110相當，但沒(méi)有ARV-110公布出來(lái)的與他汀類(lèi)藥物相互作用的問(wèn)題，預計HP518有更好的安全性、更廣的患者人群和適用范圍。
圖：ARV-110和HP518試驗數據對比
數據來(lái)源：海創(chuàng )藥業(yè)
SHP2是RAS-ERK通路中的上游正調控因子，其活化突變會(huì )促進(jìn)腫瘤的形成、生長(cháng)，而抑制SHP2可阻斷RAS-RAF-ERK通路的促癌功能，導致癌細胞生長(cháng)抑制和誘導凋亡。HC-X035是海創(chuàng )藥業(yè)自主研發(fā)的全球首 款靶向降解SHP2的PROTAC 藥物，能夠特異性的結合SHP2并誘導其降解，抑制腫瘤細胞的形成、生長(cháng)，從而達到治療腫瘤的目的。
小結
PROTAC作為一項全新的小分子藥物技術(shù)，可作用于傳統靶向藥物無(wú)法抑制的致病蛋白，使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”轉變?yōu)?ldquo;有成藥性”。目前，國內已有超過(guò)十家企業(yè)深耕于PROTAC藥物，包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟神州、海創(chuàng )藥業(yè)、凌科藥業(yè)、分迪科技等，其中開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟神州的PROTAC藥物已處于臨床Ⅰ期。考慮到全球PROTAC龍頭Arvinas的ARV-471尚處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，PROTAC藥物或成為國內創(chuàng )新藥企業(yè)實(shí)現彎道超車(chē)的關(guān)鍵，衷心祝愿相關(guān)企業(yè)在PROTAC藥物的研發(fā)上激流勇進(jìn)，早日結出碩果。
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