美國時(shí)間2021年10月11日，默沙東向美國食品和藥品監督管理局（FDA）申請對其研發(fā)生產(chǎn)的治療新冠口服藥物molnupiravir的緊急批準。
這種藥物需要在出現新冠感染癥狀之后的5天內服用，每天8片，一個(gè)療程5天。該藥物的三期臨床試驗數據顯示，按照規定服用molnupiravir可以將輕中度新冠高危人群的住院或死亡風(fēng)險降低大約50%。如果此種藥物獲批，將有希望緩解可能會(huì )在冬季肆虐的全球新冠疫情。
對于這個(gè)有可能成為第一個(gè)獲批的口服抗病毒 藥物，在一片歡呼之后，業(yè)界也指出了針對該款藥物的一些疑問(wèn)和可能的局限性，比如易變異的新冠病毒是否很快會(huì )產(chǎn)生抗藥性、molnupiravir是否會(huì )使人類(lèi)DNA產(chǎn)生變異、該藥的給藥窗口過(guò)于狹窄，針對中度和重度患者是否有效等。
針對這些問(wèn)題，molnupiravir的研發(fā)功臣之一，來(lái)自范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University Medical Center）的Mark R. Denison醫生對該藥的抗藥性、致癌性和下一步的研發(fā)重點(diǎn)做出了解讀。
抗藥性
Molnupiravir與現在用來(lái)抗病毒的中和抗體作用機理有很大的區別。
現有的中和抗體針對的是新冠病毒表面的刺狀蛋白。這些刺狀蛋白是新冠病毒用來(lái)抓住人體細胞的工具——就像一個(gè)鉤子一樣鉤住細胞，以此來(lái)為進(jìn)入細胞做準備。而Molnupiravir針對的是新冠病毒用來(lái)復制其遺傳密碼的一種酶。這種被稱(chēng)為 RNA 聚合酶的酶在大多數冠狀病毒中幾乎相同，而且非常穩定，比刺狀蛋白要穩定的多。所以Denison醫生認為，新冠病毒因為作用機理的原因，Molnupiravir產(chǎn)生抗藥性的可能并不大。
但為什么還會(huì )有新冠病毒產(chǎn)生抗藥性的風(fēng)險呢？這與作用機理無(wú)關(guān)，而是更多與人們的服藥習慣有關(guān)。
由于現在使用的是中和抗體，所以新冠病毒的治療是由醫療專(zhuān)業(yè)人員注射的。在醫院和診所的環(huán)境下，絕大部分的人都接受了全劑量的治療。口服新冠藥物極大的增加了服藥的方便性。由于Molnupiravir可以由患者自己每天在家服用，而且一天要服用 8 次藥片，許多患者可能只服用幾片藥片，然后在他們開(kāi)始感覺(jué)好轉時(shí)停止服用。下次有家庭成員出現癥狀時(shí)，不管是否確診新冠感染，他們都可能會(huì )只服用部分劑量。就像患者跳過(guò)或不必要地服用抗生素一樣，這將為病毒產(chǎn)生耐藥性創(chuàng )造完 美的條件。
Denison醫生認為，最終是否產(chǎn)生抗藥性極大程度上并非取決于病毒或藥物，而取決于人的習慣。
藥物致突變性
Denison醫生認為，藥物致突變性確實(shí)是一個(gè)令人擔憂(yōu)和值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。
冠狀病毒的聚合酶通過(guò)在其環(huán)境中抓取核苷，并將它們串在一起形成病毒的RNA。Molnupiravir在此過(guò)程中可以充當“誘餌”的角色。當病毒抓住Molnupiravir而不是一種核苷時(shí)，會(huì )最終因突變太多而崩潰，最后導致“致死致突變性”。問(wèn)題就在于人類(lèi)細胞在試圖復制DNA時(shí)也可以抓住“誘餌”，引發(fā)大家對藥物致突變性的擔憂(yōu)。
由于這種致突變風(fēng)險的存在，即使Molnupiravir最終獲批也不會(huì )像達菲（抗流感藥物）那樣的藥物。在患者服用Molnupiravir和醫生開(kāi)處方時(shí)，還是需要權衡考慮利弊。
同時(shí)，這也是后續研發(fā)需要繼續關(guān)注的一個(gè)方面。杜克大學(xué)的研究人員用來(lái)測試致突變性風(fēng)險時(shí)，是將某些哺乳動(dòng)物細胞系連續32天暴露于該藥物，這與患者將暴露5天的實(shí)際服藥療程還是相去甚遠。
實(shí)際上，衡量風(fēng)險是一項艱巨的任務(wù)。首先需要給人們服用需要評估的藥物，然后跟蹤研究多年。然后需要計算曾經(jīng)服用過(guò)這種藥物的人和沒(méi)有服用過(guò)這種藥物的人之間的癌癥發(fā)病率和死亡率是否存在差異。這在新冠疫情之下，對治療藥物研發(fā)速度要求甚高的情況下，難度尤其大。
參考來(lái)源：
Scientist behind Merck's Covid pill: We need to watch out for resistance
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