PD-1/L1抑制劑后，CD47成為另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的熱門(mén)靶點(diǎn)，不僅在尚未被PD-1/L1抑制劑顛覆的血液腫瘤治療格局中顯示了療效，同時(shí)，這一控制先天免疫的通路，也成為能與現有適應性免疫治療進(jìn)行聯(lián)合的理想方式。全球CD47-SIRPα通路開(kāi)發(fā)處于臨床階段的藥物也已超過(guò)30個(gè)，不僅作為單藥，還期望能成為新的免疫聯(lián)合治療支柱。
01 CD47-SIRPα 信號轉導
CD47作為天然免疫重要的“免疫檢查點(diǎn)”分子，對細胞的遷移、粘附、增殖和凋亡都能發(fā)揮作用。在腫瘤細胞表面廣泛高表達，如卵巢癌、胃癌和非小細胞肺癌，可與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α（SIRPα）結合并發(fā)出“別吃我”信號以逃避免疫監視。SIRPα的表達相 對沒(méi)有CD47那么廣泛，主要存在于骨髓細胞上，如巨噬細胞和骨髓樹(shù)突狀細胞）。除SIRPα外，CD47還會(huì )與整合素、血小板反應蛋白-1結合。
在靶向CD47-SIRPα信號轉導的策略是目標是阻止兩者的結合，停止癌細胞向巨噬細胞發(fā)出的“不要吃我”的信號。雖然癌細胞通常有一些現有的前吞噬信號，但阻斷 CD47 和 SIRPα 結合不足以觸發(fā)癌細胞的吞噬作用。相反，需要通過(guò)用額外的“吃我”信號標記癌細胞來(lái)增強前吞噬信號。目前還沒(méi)有一款針對CD47-SIRPα信號轉導通路的藥物上市。
用抗 CD47或SIRPɑ抗體可以作為誘導巨噬細胞吞噬腫瘤細胞
02 靶向CD47
其中最早進(jìn)入臨床研發(fā)的的是CD47單抗。當CD47單抗殺死腫瘤細胞時(shí)，它們不可避免地引起紅細胞凝集，并繼發(fā)引起紅細胞的裂解，貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性**因素，CD47單抗藥物在到達腫瘤細胞之前就會(huì )被紅細胞耗盡。目前Forty Seven、新基和Surface Oncology等多數公司的做法使用IgG4連接Fc端，而不是能引發(fā)強ADCC和CDC效應的IgG1型抗體。這種策略雖然能降低抗體對紅細胞和血小板的影響，但用IgG4代替IgG1會(huì )大大削弱CD47抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷能力，這可能也是導致Celgene終止CC-90002臨床試驗的原因之一。
單藥誘導巨噬細胞對腫瘤的殺傷力與IgG亞類(lèi)的選擇有關(guān)
另有一種方式還未完全摒棄CD47抗體的強效ADCC效應，只利用CD47-SIRPα本身的生物學(xué)效應來(lái)釋放巨噬細胞的抗腫瘤潛力。一些公司也采用新的方法，例如ALX Oncology開(kāi)發(fā)的ALX148使用了沒(méi)有生物活性的Fc端；AO-176采用的是IgG2型單抗，可以在酸性微環(huán)境（低PH）中更有效的結合腫瘤，誘導損傷誘導分子模式（damp）并對腫瘤直接殺傷。但在這種情況下，CD47藥物必須與其他藥物聯(lián)合使用，尤其是ADCC效應能決定巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬的抗腫瘤藥物，或與PD-1/PD-L1抑制劑能系統性調節免疫的藥物，以增加先天性和適應性腫瘤免疫反應以及細胞因子的釋放。目前處于臨床階段的主要CD47抗體/融合蛋白藥物主要針對血液瘤，也有部分處于早期臨床階段的開(kāi)始在實(shí)體瘤進(jìn)行探索。
臨床階段CD47抗體/融合蛋白藥物
03 靶向SIRPα
靶向SIRPα以阻斷CD47-SIRPα檢查點(diǎn)的主要優(yōu)點(diǎn)是SIRPα的組織分布有限，且不在紅細胞上表達，這種狹窄的表達譜減少了與CD47抗體相關(guān)的潛在抗原沉默問(wèn)題，這意味著(zhù)可以降低實(shí)現最 大受體占用所需的劑量，還可能會(huì )減少相關(guān)貧血等**。然而，由于SIRPα主要在神經(jīng)元和骨髓細胞中表達，所以SIRPα單抗需要有一個(gè)失活的Fc區來(lái)提高安全性，但這也限制了使用SIRPα單抗藥物作為單一療法的可能性。
Trillium和ALX Oncology引領(lǐng)了SIRPα融合蛋白藥物的研發(fā)，SIRPα-Fc融合由 SIRPα 的胞外域與IgG Fc片段融合而成，與 Fc片段融合有幾個(gè)優(yōu)勢，首先，能延長(cháng)藥物半衰期和提高分子穩定性；其次，能保留Fc段介導的效應功能。Trillium同時(shí)開(kāi)發(fā)兩款SIRPα融合蛋白，分別為IgG1亞型和IgG4亞型。ALX Oncology的ALX148則采用IgG4亞型。
Trillium同時(shí)開(kāi)發(fā)兩款不同IgG亞型的SIRPα融合蛋白
臨床階段SIRPα抗體/融合蛋白藥物
04 差異化競爭
這個(gè)領(lǐng)域看似很擁擠，但因為開(kāi)發(fā)的技術(shù)差異，使得它們在不同適應癥的開(kāi)發(fā)也呈差異化。
吉利德的magrolimab明顯領(lǐng)先于其競爭對手，并且最有可能成為市場(chǎng)上第一個(gè)CD47抗體。通過(guò)1b期臨床試驗的初步療效數據獲得了FDA的快速通道資格認定，對于未接受過(guò)治療的高危MDS患者和AML患者，magrolimab治療的總緩解率（ORR）分別為100%和64%，目前正在進(jìn)行magrolimab+阿扎胞苷用于A(yíng)ML一線(xiàn)治療的III期試驗，為已經(jīng)陷入治療瓶頸10年的AML帶來(lái)治療機會(huì )。
2021年8月，輝瑞宣布以22.6億美元收購Trillium Therapeutics公司引起不少關(guān)注，收購獲得了兩款潛在同類(lèi)最 佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-621和TTI-622，兩個(gè)產(chǎn)品均具有單一療法活性。在TTI-621作為單一療法以及與利妥昔單抗（抗 CD20）或Nivolumab（抗 PD-1）聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性血液系統惡性腫瘤的I期試驗中，對于彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，TTI-621 作為單一療法的 ORR 為 29% (2/7)，TTI-621 +利妥昔單抗的ORR為21%(5/24)。
由于樣本量相 對較小很難得出結論，但CD47+CD20似乎并沒(méi)有改善ORR。同時(shí)，TTI-622單藥用于實(shí)體瘤和血液瘤的臨床試驗正在進(jìn)行中，中期數據顯示TTI-622耐受性良好，最 大劑量已爬到18mg/kg ，1b/2期將選擇從8mg/kg 開(kāi)始。由于TTI-622的最 大劑量遠大于TTI-621的最 大劑量，有可能與TTI-622能達到更高的受體占優(yōu)率有關(guān)。
是否單藥就是評價(jià)的CD47抗體藥物的最 佳標準？值得注意的是，雖然magrolimab和ALX148單藥治療療效不佳，但當與利妥昔單抗聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性CD20陽(yáng)性B細胞非霍奇金淋巴瘤時(shí)，ORR分別為50%和70％。
AXL公司的SIRPα-Fc融合蛋白ALX148，是最早開(kāi)始聯(lián)用并開(kāi)始在實(shí)體瘤探索的藥物。在去年ASCO上公布了ALX148的I期試驗結果，在單藥爬坡中顯示ALX148耐受性良好，在劑量>=3mg/kg時(shí)達到接近完全受體占優(yōu)，但單藥活性小，24名可評估患者中有6名對穩定疾病有最 佳反應。因此，未來(lái)的工作重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)用于聯(lián)合治療的ALX148。10mg/kg的ALX148與Pembrolizumab/Trastuzumab聯(lián)合于頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC)、HER2陽(yáng)性胃癌和NSCLC的試驗中。
ALX148聯(lián)合治療I期試驗結果
初步結果顯示在HNSCC隊列中，10名CPI初治二線(xiàn)治療患者中ORR為40%（n=4），此前Pembrolizumab作為單藥治療HNSCC僅有15%的ORR；在HER2陽(yáng)性胃癌隊列中，當與Trastuzumab聯(lián)合使用時(shí)，19名患者中有4名部分應答。當與Trastuzumab、ramucirumab、紫杉醇聯(lián)用時(shí)，18名患者中有13名有應答。而此前曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的應答率為33%，而雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇的應答為28%。10mg/kg的ALX148與派姆單抗聯(lián)合作為非小細胞肺癌 (NSCLC) 的二線(xiàn)或后續治療，20名患者有1名獲得PR。盡管ALX148組合的樣本量非常小，但這個(gè)結果令人興奮。目前正在采用類(lèi)似策略的還有天境生物的Lemzoparlimab單藥應答率低，但在與阿扎胞苷聯(lián)合的AML/MDS組合試驗中“觀(guān)察到了非常令人鼓舞的臨床療效信號”。
目前也有采取雙抗策略，雙特異性抗CD47包括雙特異性抗體和雙特異性融合蛋白。共同靶向CD47和其他腫瘤特異性抗原可能會(huì )提高CD47靶向抗體的結合特異性，從而提高安全性和有效性。
臨床階段CD47雙抗藥物
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