越來(lái)越多的研究發(fā)現，腫瘤的發(fā)生通常并非源于單一因素，“多點(diǎn)打擊、協(xié)同作戰”，已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要方式，“合成致死”為重要代表，且當前已有“帕利”類(lèi)藥物成功上市并獲得很好的臨床反饋。除帕利類(lèi)藥物外，合成致死方向還有大量靶點(diǎn)在研，其中，ATR的開(kāi)發(fā)相對靠前，已有5款新藥進(jìn)入到臨床II期，有望成為合成致死的明日之星。
ATR激酶結構、功能
ATR，磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶蛋白家族成員，由2644個(gè)氨基酸組成，N端為ATR相互作用蛋白(ATRIP)結合結構域，C端為下游蛋白磷酸化的激酶結構域。
靶點(diǎn)激活后，可通過(guò)多種信號調控細胞周期阻滯、抑制復制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復制叉以及修復DNA雙鏈斷裂等；臨床應用最多的適應癥領(lǐng)域為腫瘤。
ATR分子通路
當細胞內DNA存在復制壓力、損傷時(shí)，ATR被募集、激活、調控；尤其是在腫瘤細胞，其更加依賴(lài)ATR分子通路調控細胞DNA損傷修復，以促進(jìn)細胞存活；但，對正常細胞影響較小。
?上游、下游信號
DNA存在復制壓力或損傷，誘導形成相關(guān)復制蛋白復合物RPA-ssDNA，進(jìn)一步招募調控因子如ATRIP、RADs，繼而招募ATR。
ATR與其配體ATRIP結合轉運到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP復合物，同時(shí)發(fā)生磷酸化；之后繼續調控招募相關(guān)復合物，激活相關(guān)通路。ATR激活后，通過(guò)調節其下游調節因子（如CHK1）激活下游信號通路，從而阻滯細胞周期進(jìn)程，穩定復制叉，促進(jìn)DNA修復。
ATR與腫瘤之間的關(guān)系
與ATR研究最為緊密的領(lǐng)域，為腫瘤。
如，高表達致癌基因誘導細胞信號失調，干擾正常的細胞周期，抑制ATR通路可以導致細胞**；再如，ATM缺陷，對ATR抑制劑更為敏感；再再如，低氧腫瘤細胞可能會(huì )造成復制壓力，導致其對ATR抑制作用更敏感等等。
基于上述研究及結果，目前ATR抑制劑的開(kāi)發(fā)主要是基于合成致死方向，且已有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段。
ATR臨床在研藥物
全球處于臨床II期的ATR抑制劑主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119；處于臨床I期的品種主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列舉進(jìn)入到臨床II期的主要品種信息：
?Berzosertib
開(kāi)發(fā)公司為MerckKGaA（從VertexPharmaceuticals獲得許可），靜脈注射，臨床用于晚期實(shí)體瘤治療。
2015年7月，在SCLC和非小細胞癌患者中啟動(dòng)了I/II期試驗，包括卵巢癌、宮頸癌和神經(jīng)內分泌癌；2016年7月，在NSCLC腦轉移患者中啟動(dòng)了I期試驗；2019年1月，在晚期實(shí)體瘤（包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤）中啟動(dòng)了II期研究；2019年8月，啟動(dòng)了與拓撲替康聯(lián)合的II期臨床試驗。
?Ceralasertib
開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康，口服給藥，臨床以實(shí)體瘤為主要適應癥。2014年10月，在晚期實(shí)體瘤中啟動(dòng)I期試驗，包括頭頸部鱗狀細胞癌、ATM缺陷型非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌；2017年12月，啟動(dòng)Ceralasertib聯(lián)合Durvalumab治療非小細胞肺癌（NSCLC）的II期研究；2018年2月，二線(xiàn)/三線(xiàn)三陰性乳腺癌(TNBC)啟動(dòng)II期試驗；2018年3月，Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利治療卵巢癌的II期試驗啟動(dòng)；2020年12月，啟動(dòng)了一項針對晚期/轉移性實(shí)體惡性腫瘤患者的II期試驗，包括轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
?RP-3500
開(kāi)發(fā)公司為RepareTherapeutics，口服給藥，用于具有特定基因組（如ATM基因）不穩定性相關(guān)基因組改變的晚期實(shí)體瘤。
2020年7月，在晚期實(shí)體瘤患者中聯(lián)合Talazoparib的I/IIa期試驗對首批患者給藥；2021年7月，在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)始了藥物聯(lián)合Niraparib或Olaparib的Ib/II期試驗。
?ART-0380
開(kāi)發(fā)公司為ArtiosPharma（從MDAnderson癌癥中心和ShangPharmaInnovation獲得許可開(kāi)發(fā)），口服給藥，用于治療晚期實(shí)體瘤包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤。
2021年1月，在美國啟動(dòng)一項開(kāi)放標簽、順序分配、多中心、兩部分的I/IIa期試驗，以評估ART-0380作為單一療法或與吉西他濱聯(lián)合治療晚期或轉移性實(shí)體瘤（包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤）參與者（預期n=180）的耐受性、PK和初步療效。
?ATRN-119
開(kāi)發(fā)公司為AtrinPharmaceuticals（源于賓夕法尼亞大學(xué)的技術(shù)許可），用于治療包括晚期實(shí)體瘤在內的癌癥。
2019年12月，報告了臨床前數據，ATRN-119具有致癌應激、同源重組(HR)基因缺陷（BRCA和ATM）的綜合致死性，并且在臨床前動(dòng)物模型中在體內有效，作為單一療法可抑制腫瘤生長(cháng)并與其他藥物聯(lián)合使用可消退；另，ATRN-119在多個(gè)物種中表現出明顯的不同的耐受性特征，在每天1g的人體等效劑量下，貧血或中性粒細胞減少可忽略不計。
2021年6月，在晚期實(shí)體瘤患者（預期n=45）中進(jìn)行ATRN-119的開(kāi)放標簽、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效I/IIa期研究；2021年8月，啟動(dòng)了一項針對晚期實(shí)體瘤的I/IIa期試驗。
參考：
1.CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017
2.CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020).doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026
3.Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001
4.RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043
5.CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002
6.Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518
7.PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450
8.CNKIdate
9.https://www.rcsb.org/
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