日前，由于A(yíng)llogene旗下AlloCAR-T臨床試驗患者出現染色體異常，并可能導致患者發(fā)生癌癥風(fēng)險，FDA已經(jīng)要求該公司暫停全部CAR-T療法試驗。
目前，FDA此次舉措還有很多未知數，可能波及的結果范圍或將只短暫地涉及到Allogene的研發(fā)計劃，未來(lái)也有可能一直擴展到整個(gè)細胞治療領(lǐng)域棘手的問(wèn)題。Jefferies分析師預計Allogene面臨的臨床擱置經(jīng)過(guò)數月的努力最終將得到解決，但在現階段不可能完全排除其他情況。
據此前的報道顯示，1名接受過(guò)大量預處理的淋巴瘤患者在接受Allogene的抗CD19 CAR-T候選藥物ALLO-501A的輸注后，患者經(jīng)歷了1級CRS和2級ICANS（CAR-T治療中常見(jiàn)的不良反應），患者所有血細胞系都減少了。進(jìn)一步的骨髓活檢分析發(fā)現，患者體內具有染色體異常的抗CD19 CAR-T細胞。隨后，Allogene向FDA報告了異常情況，促使FDA暫停了該生物技術(shù)公司的AlloCAR-T臨床試驗。FDA此次因應措施的程度，反映了此類(lèi)染色體異常導致患者發(fā)生癌癥的可能性。
ALLO-501A療法中使用工程改造的T細胞是同種異體的，這意味著(zhù)它們來(lái)自健康供體，可用于任何患者，而不是自體T細胞。AlloCAR-T療法輸入人體后，兩種同種異體CAR-T藥物ALLO-501和ALLO-501a會(huì )識別患者體內的CD19，隨后進(jìn)行基因編輯，敲除T細胞受體基因和CD52基因以降低GVHD和異基因排斥的風(fēng)險，同時(shí)ALLO-647可以抑制宿主免疫系統，允許患者持續接受AlloCAR- T治療。
安全問(wèn)題長(cháng)期以來(lái)一直困擾著(zhù)CAR-T領(lǐng)域，同種異體和自體T細胞療法在臨床階段中出現的問(wèn)題都將會(huì )受到FDA的謹慎評估。不過(guò)，現階段對于基因療法ALLO-501A的猜測多于事實(shí)。一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是，細胞是如何發(fā)生異常的。細胞可能是在基因編輯過(guò)程中或在快速擴增時(shí)發(fā)生了染色體變化。分析其中可能的原因，Allogene使用的TALEN編輯技術(shù)或任何改變染色體特定部分的療法，都可能面臨同類(lèi)型的問(wèn)題，這可能也會(huì )給其他生物技術(shù)公司或更廣泛的同種異體T細胞治療領(lǐng)域帶來(lái)監管挫折。
對此，Jefferies分析師則持相對樂(lè )觀(guān)的態(tài)度，稱(chēng)影響可能僅限于A(yíng)llogene研發(fā)進(jìn)展的延遲或者要求Allogene在試驗中采取額外的預防措施。Jefferies分析師認為，最終在對制造、釋放檢測、潛在基因編輯風(fēng)險和轉化風(fēng)險以及與患者有關(guān)的其他混雜因素進(jìn)行了數月的評估后，這一擱置將被取消。盡管試驗短期遭到延遲，股票也會(huì )因此受到打擊，但此類(lèi)療法對于患者的風(fēng)險/收益仍然很高，最終監管機構應該會(huì )允許臨床試驗繼續進(jìn)行，股票應該也會(huì )出現反彈。
Allogene公司于8月4日發(fā)布2021年中報，公司截至2021年6月30日，營(yíng)業(yè)收入3838.90萬(wàn)美元，凈利潤-1.04億美元，基本每股收益-0.78美元。受此消息影響，Allogene的股價(jià)下跌超過(guò)30%，從24美元以上跌至17美元以下。該公司試驗遭叫停也影響到了其他同類(lèi)型公司。
TALEN基因編輯技術(shù)背后的生物技術(shù)公司Cellectis的股價(jià)下跌了17%，CRISPR的股票也下跌，表明市場(chǎng)對該消息的解讀認為可能此舉具有深遠的影響。相比之下，Autolus Therapeutics的股價(jià)則上漲了7%，因為投資者鑒于其使用現成T細胞的競爭對手遭遇挫折，重新評估并看好了該公司旗下自體CAR-T療法的前景。
參考來(lái)源：FDA stops all Allogene's CAR-T trials over safety scare, raising questions about future of gene editing
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