6月25日，昂博制藥向港交所遞交招股書(shū)，擬在主板掛牌上市。昂博制藥是一家專(zhuān)注于肽類(lèi)藥物的全球第四大CDMO企業(yè)，幫助全球的各大藥企開(kāi)發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)肽類(lèi)藥物。昂博制藥已與多家國際領(lǐng)先藥企簽訂了多項藥物合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，這些藥物未來(lái)有望陸續在加拿大，歐盟和美國批準上市。

       近期，昂博的Icatibant（艾替班特）成功在歐盟國家獲得上市銷(xiāo)售批準 (https://www.adalvo.com/article/adalvo-announces-successful-dcp-closure-for-icatibant )，是其業(yè)務(wù)發(fā)展的一座重要里程碑。艾替班特是一款特異性的緩激肽B2受體拮抗劑，通過(guò)阻斷水腫形成的關(guān)鍵介質(zhì)——緩激肽發(fā)揮作用。2008年該藥首次在歐盟被批準用于治療成人遺傳性血管水腫（HAE）的急性發(fā)作，商品名為Firazyr。

       HAE是一種常染色體顯性遺傳的、以反復發(fā)作自限性組織水腫為特征的一種罕見(jiàn)且嚴重的遺傳病。目前，HAE還沒(méi)有可治愈的辦法，只能預防和治療HAE急性發(fā)作，盡量減少危及生命的急性發(fā)作次數。中國的HAE患者大約在5萬(wàn)人左右，假定其中有25%的患者每年至少出現一次嚴重的急性發(fā)且有能力和機會(huì )進(jìn)行緊急治療，可大致推算出艾替班特在中國的潛在使用量大約1.25~2.5萬(wàn)支/年。

       數據顯示，2020年全球多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)規模達到628億美元，預計2025年將進(jìn)一步增加332億美元到960億美元。2020年至2025年的復合年增長(cháng)率為8.8%。根據弗若斯特沙利文的資料，盡管以目前的銷(xiāo)售收入計，多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)僅占全球藥物市場(chǎng)總量的一小部分，但多肽是增長(cháng)第二快的藥物類(lèi)別，且預計其市場(chǎng)規模于2030年將達到1419億美元。

       圖片來(lái)源：昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       1優(yōu)秀的藥物分子“家族”—— 多肽藥物

       1901年，科學(xué)家首次從水解實(shí)驗中發(fā)現并命名了肽，此后，多肽藥物也拉開(kāi)了自己的時(shí)代序幕。如今，科學(xué)界將2~100個(gè)氨基酸通過(guò)酰胺鍵（-CO-NH-）連接的分子歸屬為肽類(lèi)，連接氨基酸分子的酰胺鍵也被稱(chēng)為肽鍵。

       與人類(lèi)耗時(shí)費力尋找靶點(diǎn)所開(kāi)發(fā)的很多藥物分子不同，多肽類(lèi)藥物往往天然存在于自然界中，調節生命體內的各種細胞行為。作為藥物開(kāi)發(fā)的天然起點(diǎn)，多肽藥物開(kāi)發(fā)有著(zhù)巨大的潛力和優(yōu)勢。如今多肽類(lèi)藥物分子廣泛應用于臨床，與我們的健康息息相關(guān)，比如青霉素，胰島素、催產(chǎn)素、降鈣素、生長(cháng)抑素等都屬于肽類(lèi)藥物。

       不同肽類(lèi)藥物對比

       圖片來(lái)源：昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       2多肽藥物研發(fā)進(jìn)入快速增長(cháng)期

       肽類(lèi)藥物因其復雜性及與蛋白質(zhì)生物制藥相似的特性，一般具有較高的進(jìn)入壁壘。另一方面，與蛋白質(zhì)生物制藥相比，肽類(lèi)藥物通常生產(chǎn)成本較低且產(chǎn)量較高。因此，全球許多生物技術(shù)公司和制藥公司都爭相進(jìn)入多肽藥物領(lǐng)域，多肽藥物市場(chǎng)逐漸進(jìn)入上升發(fā)展期。到2020年底，肽藥已經(jīng)成為全球增長(cháng)速度第二快的藥物類(lèi)型。

       從產(chǎn)品結構來(lái)看，全球肽類(lèi)藥物市場(chǎng)以治療慢性病、腫瘤以及罕見(jiàn)病等品種為主導。一個(gè)極具潛力的大類(lèi)藥物為用于治療II型糖尿病的GLP-1類(lèi)似物，目前已經(jīng)上市的品種有利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽等。其中杜拉魯肽2020全球銷(xiāo)售額達50.68億美元。

       3多肽藥物研發(fā)驅動(dòng)CDMO蓬勃發(fā)展

       肽類(lèi)藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、監管方面與小分子化學(xué)藥和生物藥的差異較大，因此，肽類(lèi)藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展走出了一條獨立于小分子化學(xué)藥和生物藥的新歷程。企業(yè)通常在研發(fā)早期就會(huì )選擇與CDMO企業(yè)進(jìn)行合作，主要有以下原因：

       成本因素：多肽藥物生產(chǎn)工藝的特殊性導致其無(wú)法使用小分子藥物和生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)設備，一般的新藥研發(fā)企業(yè)布局多肽藥物的數量往往在1~2個(gè)，從成本角度考慮，獨自建立一整套多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)硬件設施就顯得極不合算。

       效率因素和成功率：多肽藥物在藥學(xué)研究，包括工藝研究、雜質(zhì)研究、方法研究、結構鑒定等方面，與小分子化學(xué)藥、生物藥差別巨大，專(zhuān)業(yè)門(mén)檻高，與肽CDMO合作可以在一定程度上降低多肽新藥研發(fā)的風(fēng)險，加快上市速度。

       合規性：多肽藥物的特殊性決定其合規性要求也比較特殊，需要專(zhuān)注于該領(lǐng)域的專(zhuān)家才能降低研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險。而一般的新藥公司不會(huì )專(zhuān)門(mén)針對多肽這樣的細分領(lǐng)域進(jìn)行人才儲備，同時(shí)研發(fā)和生產(chǎn)體系也不會(huì )有針對性地按照多肽藥物合規性要求進(jìn)行相應管理。

       CDMO行業(yè)巨大的發(fā)展前景使整個(gè)行業(yè)逐漸展現勃勃生機。近年來(lái)，無(wú)論是肽類(lèi)藥物還是肽CDMO，都進(jìn)入了飛速發(fā)展的上升通道。但由于肽CDMO在生產(chǎn)工藝、設備、行業(yè)資源積累等方面對企業(yè)有較高的要求，也帶來(lái)了較高的行業(yè)壁壘。目前市場(chǎng)上僅有4家主流的肽CDMO，昂博制藥正是其中一家。

       4昂博制藥成全球第四大多肽CDMO

       昂博制藥自2005年開(kāi)始運營(yíng)以來(lái)，專(zhuān)注于肽開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)，優(yōu)勢突出，增速又快，目前已經(jīng)成功研發(fā)出各類(lèi)多肽新藥。據其招股書(shū)數據，按2020年的收入計，昂博制藥在全球肽CDMO市場(chǎng)中排名第四，占有3.2%的市場(chǎng)份額。在排名前四的肽CDMO公司中，昂博制藥的收益增長(cháng)最快，2015年至2020年的復合年增長(cháng)率為28.6%，為同最  大競爭對手增長(cháng)率的兩倍以上。

       圖片來(lái)源：昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       2018年、2019年及2020年，昂博制藥來(lái)自多肽類(lèi)CDMO服務(wù)的收益分別為3910萬(wàn)美元、7560萬(wàn)美元及7380萬(wàn)美元；占同期收益的84.8%、90.0%及84.7%。位于北美、亞洲、歐洲及其他國家的CDMO客戶(hù)分別約占公司收益62.5%、26.2%、10.3%及1.0%。

       2018~2020年昂博制藥營(yíng)業(yè)收入構成

       圖片來(lái)源：昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       5三大優(yōu)勢筑成公司CDMO業(yè)務(wù)核心競爭力

       核心團隊經(jīng)驗豐富，能提供藥物研發(fā)一體化服務(wù)

       昂博制藥擁有一支由500多名肽類(lèi)專(zhuān)家、化學(xué)家及行業(yè)專(zhuān)業(yè)人員組成的專(zhuān)家團隊，在肽類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)方面具有縱向一體化能力，包括研發(fā)服務(wù)、非GMP中間體、GMP起始物料、臨床前規模至商業(yè)規模的原料藥、藥物制劑及分析開(kāi)發(fā)與驗證（不包括臨床試驗服務(wù)）等。

       規模化生產(chǎn)技術(shù)平臺，低成本高質(zhì)量的定制各類(lèi)多肽服務(wù)

       公司作為CDMO領(lǐng)軍企業(yè)，在軟實(shí)力不斷提升的同時(shí)也在致力于打造世界一流水平硬實(shí)力。目前昂博公司在美國及中國運營(yíng)16條肽生產(chǎn)線(xiàn)，成為全世界最 大的cGMP肽生產(chǎn)公司之一。配置了1000L的固相反應器和5000L的液相反應器，每年產(chǎn)出肽原料藥超過(guò)300kg。

       在設計及改進(jìn)商業(yè)化肽生產(chǎn)工藝方面具備先進(jìn)技術(shù)能力，以化學(xué)合成工藝替代重組工藝，降低肽生產(chǎn)的成本，開(kāi)發(fā)采用液相及固相合成的聯(lián)合方法專(zhuān)有技術(shù)，從而以更高的收益率生產(chǎn)更長(cháng)、更復雜的肽。

       中美工廠(chǎng)優(yōu)勢明顯，客戶(hù)群多元且留存率高

       昂博制藥是全球四大肽CDMO中唯一于美國及中國均有大量業(yè)務(wù)的公司。在美國的位于南卡羅萊納州北奧古斯塔的工廠(chǎng)總建筑面積約為82,566平方，主要負責肽CDMO業(yè)務(wù)的純化及質(zhì)量保證與控制，以及在研肽類(lèi)生物等效藥產(chǎn)品及在研肽類(lèi)生物類(lèi)似藥產(chǎn)品的研發(fā)。截至2020年12月31日，美國工廠(chǎng)擁有10條肽純化生產(chǎn)線(xiàn)，其設備規格介于20厘米至100厘米不等。

       中國的工廠(chǎng)則是位于上海，主要負責大規模生產(chǎn)粗肽，以運往美國作進(jìn)一步純化。截至2020年12月31日，中國工廠(chǎng)擁有71個(gè)規格介于20升至5,000升的反應器，及6條肽純化生產(chǎn)線(xiàn)，其設備規格介于8厘米至45厘米。

       截至2020年12月31日，公司已為全球客戶(hù)提供了200多個(gè)新藥NCE項目。目前公司已服務(wù)多元化且強大的客戶(hù)群，涵蓋全球領(lǐng)先的制藥及生物技術(shù)公司以及前景廣闊的早期生物技術(shù)公司。昂博制藥通過(guò)新型分子開(kāi)發(fā)的早期服務(wù)與客戶(hù)建立合作關(guān)系，并逐漸推進(jìn)到后期的商業(yè)化大規模生產(chǎn)，客戶(hù)的留存率高達80%。多元化本土化的團隊結構有助于公司在海外市場(chǎng)的健康成長(cháng)，而目前業(yè)務(wù)來(lái)自海外的公司在國內政策方面是備受支持的。

       6肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)齊發(fā)力，業(yè)務(wù)增長(cháng)值得期待

       昂博制藥在CDMO業(yè)務(wù)之外，也加入了肽類(lèi)藥物生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)中，主要包括以下三類(lèi)：復雜多肽類(lèi)仿制藥、緩釋多肽類(lèi)藥物、GLP-1和胰島素類(lèi)藥物。

       據招股書(shū)資料顯示，目前就生物等效肽類(lèi)藥物而言，昂博制藥已連同合作伙伴等名義向FDA提交6項ANDA，向EMA提交2項申請，向CFIA提交1項申請及逾15項其他國際申請。

       現階段，肽類(lèi)藥物主要用于治療糖尿病和其他代謝性疾病，也有少數用于治療肌肉骨骼疾病、腫瘤等的肽類(lèi)藥物獲批上市。據統計，2020年，全球銷(xiāo)量TOP20的肽類(lèi)藥物中，用于代謝類(lèi)疾病的藥物有13種。其中，胰島素相關(guān)肽藥物市場(chǎng)規模達到272億美元，并且預計未來(lái)10年將保持3.5%~4.5%的速度增長(cháng)。

       圖片來(lái)源：昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       昂博已著(zhù)手準備今年年底前推出商業(yè)化產(chǎn)品。其產(chǎn)品管線(xiàn)中將于近期上市的主要產(chǎn)品還包括特立帕肽、替度魯肽、利拉魯肽，而且基本上都在海外市場(chǎng)進(jìn)行臨床。

       目前公司的藥物開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)同樣勢頭良好，2018年-2020年，藥物開(kāi)發(fā)的收入分別為710萬(wàn)美元、840萬(wàn)美元、1130萬(wàn)美元。到目前為止，公司的藥物開(kāi)發(fā)收入來(lái)自合作伙伴支付的里程碑和研發(fā)費用，隨著(zhù)藥物有望陸續在加拿大，歐盟和美國批準上市，加上海外市場(chǎng)相對強勁的需求和昂博高額的利潤分成，藥物開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)后續有望為公司帶來(lái)可觀(guān)的收入增長(cháng)。

       近年來(lái)，多肽藥物的市場(chǎng)增長(cháng)率遠高于化藥和生物藥。可這僅僅是起步階段，隨著(zhù)全球多肽類(lèi)藥物的重磅品種（如：利拉魯肽，司美格魯肽，德谷胰島素等）專(zhuān)利紛紛到期，國內外即將迎來(lái)多肽藥物的黃金時(shí)期。

       作為較早入局者之一，昂博制藥打破技術(shù)和政策壁壘，可以提供涵蓋整個(gè)肽生產(chǎn)及開(kāi)發(fā)過(guò)程的綜合服務(wù)。專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團隊能夠研發(fā)出滿(mǎn)足各類(lèi)市場(chǎng)需求的肽類(lèi)產(chǎn)品，使公司在激烈的市場(chǎng)競爭中保持領(lǐng)先地位。隨著(zhù)肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)的持續向好，公司將迎來(lái)黃金發(fā)展期。

       參考資料：

       1. 昂博制藥招股說(shuō)明書(shū)

       專(zhuān)欄作家：小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案。現以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。