細胞周期修復，是腫瘤細胞持續存活的關(guān)鍵步驟，打破這種平衡，是殺死腫瘤細胞的重要手段。CDKs蛋白家族抑制劑的治療效果，已于近5年獲得了足夠的臨床證實(shí)，CDK4/6更是逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典靶標，那么，細胞周期過(guò)程中的另一關(guān)鍵因子CDK2，當前開(kāi)發(fā)狀態(tài)如何？賽道是否擁堵？研發(fā)方是否值得跟進(jìn)？請看本稿件。
01 CDKs于腫瘤環(huán)境中的作用特點(diǎn)
惡性腫瘤通常具有以下特征：細胞凋亡程序失活、新生血管的形成、免疫監視逃避、非生理性生長(cháng)信號/抑制信號的放大、異常的黏附功能、細胞永生化等。
其中，靶向調控腫瘤細胞周期以改變腫瘤細胞的凋亡狀態(tài)，臨床已被證實(shí)有效，具體代表性品種即為CDK家族抑制劑。
CDK家族靶點(diǎn)，主要分為兩大類(lèi)，一是參與細胞周期調控，相關(guān)有絲分裂，亞型代表有CDK1、2、4、6；另一類(lèi)主要參與轉錄調節，調節RNA聚合酶II的磷酸化修飾，亞型代表有CDK7、8、9、11；具體見(jiàn)下圖。
主要CDK及其功能示意圖（參考：藥學(xué)進(jìn)展/2015）
02 CDK2靶點(diǎn)機制
在有絲分裂信號的刺激下，細胞由G0期進(jìn)入到有絲分裂Gl期，細胞內部活動(dòng)逐漸上調。CDK4/6與cyclinD結合，促使視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，部分轉錄延展因子E2F的活性得以釋放，用于合成大量的RNA與蛋白質(zhì)，為染色體復制做準備。
G1后期，CDK2與cyclinE結合形成蛋白酶體復合物CDK2-cyclinE并活化，促使Rb進(jìn)一步磷酸化，誘導轉錄因子E2F的持續表達，從而調控細胞順利通過(guò)G1期。進(jìn)入S期后，CDK2與cyclinA結合形成復合物CDK2-cyclinA參與到細胞周期S期的進(jìn)程，完成DNA的復制。
隨后，cyclinA/B與CDK1形成CDK1-cyclinA/B復合物，驅動(dòng)細胞周期進(jìn)入G2/M期，合成RNA與蛋白質(zhì)為紡錘絲的形成做準備。最終，細胞有序地經(jīng)過(guò)G1-S-G2-M所有細胞周期完成細胞的有絲分裂。
CDK2調節有絲分裂過(guò)程（中國細胞生物學(xué)學(xué)報/2021）
結構上，CDK2蛋白高度保守，由298個(gè)氨基酸組成，蛋白折疊呈雙葉狀，ATP結合區就位于這兩個(gè)“葉狀”之間的深裂，決定著(zhù)ATP或者蛋白結合底物與CDK2的特異性結合，在細胞調控機制中起關(guān)鍵作用。
圖2.1 CDK2-3D結構（PDB：1HCL）
03 CDK2臨床在研藥物
1990s起，CDK2抑制劑的開(kāi)發(fā)即已經(jīng)有品種進(jìn)入到臨床階段，但幾乎都以多靶點(diǎn)抑制劑為主。
正構方向，CDK2中的Ilel0、Vall8、Ala31、Lys33、Phe80、Glu81、Phe8、Leu83、His84、Gln85、Asp86、Lys89、Glnl31、Leul34、Alal44和Aspl45等位點(diǎn)，在結合ATP的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。
但由于A(yíng)TP結合口袋在CDK蛋白家族中的高度保守，使得針對ATP結合口袋開(kāi)發(fā)選擇性CDK2抑制劑較為困難，故非ATP結合的別構抑制劑也在開(kāi)發(fā)當中，且已發(fā)現2個(gè)抑制劑新結合口袋：
1）由Leu55、Lys56、Phe80、Asp145、Phe146和Lys33組成，位于A(yíng)TP結合位點(diǎn)和C-端螺旋的中間；
2）由Leu124、Phe152、Val154-156、Glu172、Gly176、Thr182、Val184、Val227-230、Ser232-234和Asp270-Asn272組成。
Dinaciclib（III期）
開(kāi)發(fā)公司為默沙東，為CDK1/2/5/9抑制劑，目前處在臨床III期用于治療難治愈的慢性淋巴細胞白血病。2011年，FDA授予Dinaciclib治療CLL孤兒藥資格。該品種對CDK2、CDK5、CDK1和CDK9均有抑制活性，IC50分別為1nM、1nM、3nM和4nM；臨床研究結果表明，Dinaciclib與利妥昔單抗聯(lián)合用藥治療復發(fā)性慢性淋巴細胞性白血病時(shí)，患者的耐受性良好。
Seliciclib（II期）
開(kāi)發(fā)公司為Cyclacel Pharmaceuticals，是CYC-200系列口服小分子細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK1/2/5/7）抑制劑的先導化合物，已在超過(guò)100種細胞系中進(jìn)行了抗增殖活性的測定，目前處于臨床II期，用于治療B淋巴細胞白血病，與吉西他濱／順鉑聯(lián)合使用作為一線(xiàn)用藥治療非小細胞肺癌。另，公司還在研究該藥物用于潛在治療與SARS-CoV-2感染(COVID-19)相關(guān)的炎癥。
PF-07104091（I/II期）
開(kāi)發(fā)公司為輝瑞，屬CDK2選擇性抑制劑，口服用于多種癌癥的治療，包括乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等。2020年9月，啟動(dòng)了晚期SCLC、晚期上皮性卵巢/輸卵管/原發(fā)性腹膜癌、晚期乳腺癌和晚期NSCLC的I/II期試驗；2020年10月，公司將該藥物列為轉移性乳腺癌的I期試驗。2021年4月，臨床前數據在第112屆AACR年會(huì )上公布：OVCAR3模型中，PF-07104091（25、75和175mg/kg，po，bid）表現出劑量依賴(lài)性腫瘤減少，最 大作用為86%；CCNE1(high)卵巢模型(OV5392)中，PF-07104091（75和150mg/kg，po，bid）顯示出類(lèi)似于在OVCAR-3中觀(guān)察到的腫瘤生長(cháng)抑制；NCI-H526細胞(Rb(mut))SCLC模型中，PF-07104091（25、75、175或150mg/kg，po，bid）表現出單一藥物活性；ER+HER2-乳腺癌細胞系中，PF-07104091和palbociclib表現出協(xié)同的細胞生長(cháng)抑制作用；T47D模型中，PF-07104091（150mg/kg，po，bid）+palbociclib（10mg/kg，po，bid）表現出聯(lián)用效果。
Ebvaciclib（I/II期）
開(kāi)發(fā)公司為輝瑞，為一種CDK2/4/6抑制劑；2018年11月，在愛(ài)爾蘭都柏林舉行的第30屆AACR年會(huì )上，首次公布了Ebvaciclib的體外和體內數據；Ebvaciclib對CDK2、4、5和6的結合親和力較高，較脫靶的CDK1和CDK9高40倍。2018年3月，在接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療和HR陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌、轉移性三陰性乳腺癌或晚期鉑耐藥性上皮性卵巢癌/輸卵管癌的難治/復發(fā)患者中啟動(dòng)了I/II期試驗，預計在2021年獲得試驗數據。
Fadraciclib（I期）
開(kāi)發(fā)公司為Cyclacel Pharmaceuticals，一種CDK2/9抑制劑，靜脈注射用于治療晚期癌癥，包括慢性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征。2018年4月，臨床前數據在芝加哥舉行的第109屆AACR年會(huì )上公布；2018年11月，啟動(dòng)復發(fā)或難治性CLL的臨床I期試驗；2019年7月，啟動(dòng)復發(fā)或難治性AML和MDS的臨床I期試驗。
NUV-422（I/II期）
開(kāi)發(fā)公司為Nuvation Bio，為CDK2/4/6抑制劑，臨床開(kāi)發(fā)用于膠質(zhì)瘤的治療。2020年11月，啟動(dòng)一項針對復發(fā)或難治性高級別膠質(zhì)瘤成人患者的I/II期試驗；2021年2月，該公司計劃在啟動(dòng)腦轉移I期試驗，之后啟動(dòng)腦轉移、雌激素受體陽(yáng)性轉移性乳腺癌的I期試驗，再之后啟動(dòng)轉移性去勢耐藥前列腺癌的I期試驗。
圖3.2 CDK2抑制劑部分化學(xué)結構
04 國內研發(fā)跟進(jìn)狀態(tài)
通過(guò)專(zhuān)利查詢(xún)，國內對于CDK2抑制劑的開(kāi)發(fā)：國外申請人主要有艾文蒂斯藥品公司、霍夫曼-拉羅奇有限公司，等；國內申請人主要有中國藥科大學(xué)、四川大學(xué)、濱州醫學(xué)院、常州大學(xué)、江南大學(xué)，等。由此不難看出，目前國內對于該靶點(diǎn)的品種，尚無(wú)大量藥企進(jìn)行跟進(jìn)，賽道通暢。
參考文獻：
1.Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy. Drug Discovery Today. doi.org/10.1016/j.drudis.2019.12.001.
2.To control or to be controlled? Dual roles of CDK2 in DNA damage and DNA damage response. DNA Repair. doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.102702.
3.細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2的功能及其抑制劑的研究. 中國細胞生物學(xué)學(xué)報/2021.
4.CDK 抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展/2015.
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