為了能更好的與靶點(diǎn)結合，在研的藥物分子往往具有較高的脂溶性，也因此導致了多數藥物水溶性降低，這將不利于其溶解和吸收。據報道，30%的市售藥物和70%的候選化合物都屬于BCS II類(lèi)藥物（低溶解度，高滲透性）。因此提高并長(cháng)時(shí)間維持該類(lèi)藥物在胃腸道中的表觀(guān)溶解度，進(jìn)而改善其絕 對生物利用度的問(wèn)題亟待解決。

       無(wú)定形固體分散體（amorphous solid dispersion, ASD）近年來(lái)備受關(guān)注。在2005-2020這十五年間，FDA已批準25個(gè)ASD藥物上市。

       ASD指藥物以無(wú)定形狀態(tài)且分子水平分散在聚合物載體中，通過(guò)藥物-聚合物相互作用穩定無(wú)定形藥物。由于處于熱力學(xué)高能態(tài)的無(wú)定形藥物較其晶型而言具有更高的表觀(guān)溶解度，因此其ASD制劑可以顯著(zhù)改善難溶性藥物的體外溶出行為與體內吸收情況。

       01

       ASD制備技術(shù)比較

       常見(jiàn)的ASD制備技術(shù)主要是噴霧干燥法和熱熔擠出法，但是這些技術(shù)有其自身的局限性。

       噴霧干燥（spray drying）是將活性藥物成分（active pharmaceutical ingredients，APIs）和制備ASD所需的輔料溶解在適宜的溶劑中，再將載藥溶液以細滴的形式噴射到干燥室中，在干燥室中，溶劑接觸到熱空氣后迅速蒸發(fā)，這使得溶解的藥物短時(shí)間內無(wú)法成核生長(cháng)，最終得到了均勻分散的ASD制劑。

       不難看出，噴霧干燥技術(shù)需要兼顧藥物和聚合物在有機溶劑中的溶解度，并且所用溶劑需具有適宜的揮發(fā)性。

       以黑色素瘤治療藥物維羅非尼為例，其難溶于常規的有機溶劑，但在二甲基甲酰胺（DMA）中溶解度超過(guò)500 mg/mL，然而，DMA的沸點(diǎn)高達166 °C，不適用于噴霧干燥技術(shù)，殘留溶劑還會(huì )帶來(lái)潛在的安全性與環(huán)境污染問(wèn)題。

       熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME）是指將藥物、增塑劑或聚合物等輔料在熔融狀態(tài)下混合，以一定的壓力、速度和形狀擠出形成產(chǎn)品的技術(shù)。

       制備ASD的過(guò)程中需要關(guān)注熔點(diǎn)、玻璃化轉變溫度和組分粘度這些關(guān)鍵參數。熱熔擠出技術(shù)不適用于將熔點(diǎn)高于200 ℃的難溶性藥物制備成ASD，因為這不僅需要更高的擠出機溫度，降低載藥量，而且考慮到聚合物粘度和降解情況，常見(jiàn)聚合物的可擠壓窗口均不大于200 °C。

       因此，為了解決ASD的制備問(wèn)題，拓寬可制備成ASD的藥物范圍（如熔點(diǎn)高，對熱不穩定或難溶于有機溶劑中的藥物），一項新穎的基于摩擦力和剪切力產(chǎn)熱進(jìn)而制備ASD的Kinetisol技術(shù)逐漸發(fā)展了起來(lái)。

       圖1. Kinetisol、熱熔擠出和噴霧干燥技術(shù)適用藥物對比

       02

       Kinetisol技術(shù)簡(jiǎn)介

       Kinetisol設備的樣品混合室含高速旋轉軸，轉軸上附有多組攪拌葉。當物料被投入樣品混合室后，攪拌葉隨轉軸高速旋轉（> 1000 rpm），迫使腔室內的物料相互摩擦，并與腔壁和攪拌葉相撞，產(chǎn)生強烈的摩擦力和剪切力，導致混合室內溫度迅速升高。

       溫度監測探頭可以實(shí)時(shí)、快速地反饋混合室內樣品的溫度，在達到規定的加工溫度后，發(fā)出信號并打開(kāi)位于腔室底部的門(mén)，通過(guò)離心力將處于熔融狀態(tài)的物料排出混合室。通常將熔融物壓至一個(gè)扁平的圓盤(pán)上，以最 大限度地擴大樣品的表面積，繼而傳熱并淬火。樣品冷卻后可通過(guò)過(guò)篩或其他手段進(jìn)一步降低粒徑，從而達到理想的溶出與吸收效果。

       Kinetisol樣品混合室簡(jiǎn)圖如圖2所示。Kinetisol技術(shù)中攪拌葉的旋轉速度比熱熔擠出高一個(gè)數量級，并且加工時(shí)間比熱熔擠出短一個(gè)數量級，通常只有不到20秒，物料在高溫下暴露的時(shí)間通常少于5秒，如采用Kinetisol制備伊曲康唑無(wú)定形固體分散體時(shí)，加熱時(shí)間和受熱量明顯低于熱熔擠出技術(shù)，如圖3所示，因此Kinetisol技術(shù)可以用于將高熔點(diǎn)藥物、熱不穩定組分以及難溶于有機溶劑的材料制備成ASD，極大地拓寬了制劑空間。

       圖2. Kinetisol的樣品混合室簡(jiǎn)圖

       圖3. 采用熱熔擠出和KinetiSol制備伊曲康唑ASD的體系總熱暴露的溫度和時(shí)間對比圖

       03

       使用Kinetisol制備ASD的具體案例

       氫化可的松（Hydrocortisone）是一種短效的糖皮質(zhì)激素，熔點(diǎn)為220 ℃。研究人員發(fā)現，使用熱熔擠出技術(shù)制備無(wú)定形氫化可的松時(shí)，高溫將導致藥物發(fā)生氧化降解。將氫化可的松分散在共聚維酮中，分別采用熱熔擠出法和Kinetisol法制備其無(wú)定形固體分散體，由于后者降低了加工溫度，縮短了加工過(guò)程中的停留時(shí)間（總時(shí)間不超過(guò)30秒，在高于130 ℃的溫度下停留5秒），因此制備的氫化可的松-共聚維酮無(wú)定形固體分散體更加穩定。

       地拉羅司（Deferasirox）是一種口服鐵螯合劑，主要用于治療2歲及以上由于輸血造成的慢性鐵過(guò)載疾病以及10歲及以上非輸血依賴(lài)性地中海貧血（NTDT）患者的慢性鐵過(guò)載治療，2005年在美國首次上市，市售商品為Exjade?和Jadenu ?，2020年銷(xiāo)售額高達6.53億美元。

       地拉羅司是一種弱酸性藥物，熔點(diǎn)為263 ℃，水溶性呈pH依賴(lài)性，在胃酸中溶解度差（<0.01 mg/mL，37 ℃），pH 7.5的環(huán)境中水溶解度也僅為0.167 mg/mL，臨床上給藥劑量高達40 mg /kg，約30%的患者吸收較差。

       為了提高地拉羅司在對治療無(wú)響應患者群體中的生物利用度，研究人員利用Kinetisol將該藥制備成了物理穩定的無(wú)定形固體分散體。體外溶出實(shí)驗表明，隨著(zhù)溶出介質(zhì)pH值的改變（1.1-6.8），Exjade ?和Jadenu ?中地拉羅司8 h的溶出量?jì)H為25%，而ASD中的溶出量高達80%。比格犬體內吸收數據表明，用Kinetisol制備的地拉羅司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012），在比格犬體內的藥物暴露量較Exjade ?和Jadenu ?更是提高了3倍之多。

       圖4.比格犬空腹口服地拉羅司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012）、Exjade?和Jadenu ?后的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

       維羅非尼（Vemurafenib）為ATP競爭性及可逆性BRAF抑制劑，是BRAF V600E突變陽(yáng)性的黑色素瘤患者的標準一線(xiàn)治療方案。維羅非尼是BCS II/IV類(lèi)藥物，水溶性差（< 2 μg/mL）導致其難以被吸收，因此市售的維羅非尼（Zelboraf ?）為通過(guò)反溶劑沉淀法制備的無(wú)定形固體分散體片，即便如此，該ASD片仍然具有嚴重的食物效應和高變異性，患者每日需服用1920 mg藥物，極大地降低了用藥的依從性，而采用Kinetisol技術(shù)制備的維羅非尼-醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯無(wú)定形固體分散體，其大鼠血藥濃度峰值（Cmax）和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC0-24h）是Zelboraf ?2倍和2.5倍，如圖5所示，生物利用度較原研制劑進(jìn)一步提高。

       圖5. SD雄鼠口服維羅非尼MBP（Zelboraf?）和KSD混懸液（Kinetisol dispersion）的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

       04

       使用Kinetisol技術(shù)制備的ASD藥物總結

       隨著(zhù)難溶性藥物數量的增加，如何通過(guò)制劑手段，如將難溶性藥物制備成無(wú)定形固體分散體以有效增溶并改善其吸收的需求日益增加。

       傳統的熱熔擠出和噴霧干燥技術(shù)受限于熔點(diǎn)、藥物熱穩定性或溶解度，而新型的Kinetisol技術(shù)則填補了這一空白。

       Kinetisol技術(shù)已經(jīng)證明了其在處理高熔點(diǎn)、難溶于有機溶劑或熱不穩定藥物和粘性聚合物方面的能力，它的發(fā)展將進(jìn)一步擴大制劑空間。

       參考文獻：

       1. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Williams, R. O., 3rd. Expanding the Application and Formulation Space of Amorphous Solid Dispersions with KinetiSol(R): a Review. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1933-1956.

       2. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Kucera, S. U.; Williams, R. O., 3rd. Improved Vemurafenib Dissolution and Pharmacokinetics as an Amorphous Solid Dispersion Produced by KinetiSol(R) Processing. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1957-1970.

       3. Jermain, S. V.; Lowinger, M. B.; Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Su, Y.; Williams, R. O., 3rd. In Vitro and In Vivo Behaviors of KinetiSol and Spray-Dried Amorphous Solid Dispersions of a Weakly Basic Drug and Ionic Polymerdagger. Mol Pharm. 2020, 17 (8), 2789-2808.