早在2010年nature就報道了first in class的小分子BRD4抑制劑，從此揭開了BRD4作為熱門靶點的研究熱潮。但是隨著各大公司開發(fā)的不同結構的小分子抑制劑在臨床上腫瘤適應癥的接連失敗，BRD4是否是一個可以成藥的靶點也一直引發(fā)很多討論，本文試圖對臨床在研的BRD4抑制劑進行分析來談談該靶點。
01
BRDS研究背景
Bromodomain(BRDS)是能夠特異性識別蛋白中乙?；嚢彼釟埢谋Ｊ氐鞍捉Y構域，根據(jù)結構和序列的相似性，61個人類溴結構域被分為8個家族，其中的BET家族蛋白最 具代表性并包括BRD2, BRD3, BRD4, 和BRDT，BET家族溴結構域的蛋白質BRD4蛋白含有能夠結合組蛋白和其他蛋白的乙酰化賴氨酸殘基，在調控基因和控制細胞生長方面起著重要作用，BRD4蛋白與調控基因轉錄方面的大蛋白質復合物相關，包括介體、PAFc和超級伸長復合物等。BRD4的激酶活性可直接磷酸化并激活RNA聚合酶II,從而調節(jié)基因的轉錄表達。
人類許多疾病都與BRD4蛋白有著密切的聯(lián)系，如腫瘤、自體免疫性或炎癥性疾病、病毒感染等。BRD4抑制劑靶向BRD4，對其進行抑制，在抗癌和抗炎以及多個領域有著極大的價值，一直在吸引各大制藥公司和科研機構的關注。
BRD4蛋白含有兩個亞型BD1和BD2，鑒于它們的高序列相似性，在BET家族中獲得選擇性抑制是具有挑戰(zhàn)性的，因此，泛BET抑制劑(如(+)-JQ1和iBET-151等)通過同時抑制多個溴域而被廣泛應用于BET蛋白的功能研究。但是盡管泛BET抑制劑有效，由于其使用掩蓋了單個溴結構域的功能，在某些情況下，會導致脫靶并產生嚴重的安全性問題。
02
BRDS靶點前景
接下來針對臨床在研的BRD4抑制劑，談一談該靶點的前景，僅代表個人看法。筆者從相關數(shù)據(jù)庫中進行檢索BRD4相關靶點的臨床在研抑制劑，搜索結果列舉如下表，剔除了一部分臨床失敗的條目。
圖1 部分臨床在研的BRD4抑制劑
SYHA 1801是由石藥集團開發(fā)的BRD4抑制劑，適應癥為實體瘤，從公開信息來開，沒有找到公開結構，筆者經過查詢發(fā)現(xiàn)藥明DDSU和石藥在2017年9月聯(lián)合申請了一篇化合物專利（WO2019056950A1），根據(jù)該專利及后續(xù)的專利布局，SYHA 1801應該是根據(jù)TEN-010進行改造的，鑒于羅氏開發(fā)的TEN-010在多個適應癥（急性髓系白血病;乳腺癌;彌漫大B細胞淋巴瘤;多發(fā)性骨髓瘤;卵巢癌;固體腫瘤）幾乎全軍覆沒，筆者對石藥這款SYHA 1801持消極的態(tài)度。
Apabetalone (RVX-208)是由Resverlogix 公司開發(fā)的喹唑啉酮類的BRD4抑制劑，其對BD2的選擇性較BD1達到了170倍，目前處于臨床三期的適應癥有：急性冠脈綜合征;動脈粥樣硬化;低高密度脂蛋白膽固醇；其尚未對腫瘤方向的適應癥進行開發(fā)，目前看，這一類BD2選擇性的BRD4抑制劑前景不錯。
INCB 057643是由Incyte公司開發(fā)的，雖然在癌癥方向的適應癥已經終止，Incyte公司仍未放棄，2021年針對骨髓纖維化開展了二期臨床實驗。
PLX-2853是由Plexxikon和第一三共聯(lián)合開發(fā)的，目前處于臨床的適應癥有婦科癌癥、血液學的惡性腫瘤；結構尚未公開，Plexxikon還有一個分子進入臨床，即PLX-51107，但是其在多個適應癥相繼失敗，目前在臨床前開發(fā)治療移植物抗宿主病；筆者查詢Plexxikon公司申請的BRD4抑制劑專利，其骨架的相似性較高，PLX-2853應該和PLX-51107的骨架差別不大，目前看其后續(xù)前景亦不容樂觀。
CC 90010是由新基公司開發(fā)的異喹啉酮類的小分子抑制劑，新基公司后被BMS收購，目前在BMS的臨床管線可以查到。新基從FORMA收購得到FT1101（結構未披露），連同BMS自己的BMS986158，這樣BMS同時在開發(fā)三款BRD4小分子抑制劑，足以可見公司對該靶點的重視程度。
艾伯維的ABBV-075和Constellation公司的CPI-0610在癌癥方向的臨床都失敗了，目前在開發(fā)骨髓纖維化的適應癥；ABBV-075和INCB 057643都有吡咯并吡啶酮的母核，該類骨架看來在癌癥方向上走不遠。
阿斯利康的AZD 5153在淋巴瘤和實體瘤方向的臨床也以失敗告終，目前正在二期臨床聯(lián)合用藥治療骨髓纖維化。
Boehringer Ingelheim的BI-894999是吡啶并咪唑再接一個噠嗪酮片段，目前在臨床一期的適應癥是彌漫大B細胞淋巴瘤;實體腫瘤。
BMS-986158是由BMS開發(fā)的第二代BET抑制劑，隨后BMS又開發(fā)了BMS986225作為backup，相比于986158，主要通過引入F改善了透膜性、利用氘代提高了代謝穩(wěn)定性、引入了吡啶片段增加了溶解度，同時沒有對PK產生不利的影響。
吉利德開發(fā)的GS 5829是一類苯并咪唑類的小分子，目前在Clinicaltrials上查詢到的3個腫瘤適應癥均已經終止。
圖3 針對耐藥BET的PROTACs
目前，一些泛bet抑制劑正在臨床試驗中，用于治療不同的癌癥。然而，大多數(shù)泛bet抑制劑的臨床進展仍處于早期階段，主要集中在癌癥治療方面。
03
存在問題以及突破方向
迄今公布的臨床試驗結果提出了幾個需要考慮的關鍵問題。
首先，一些抑制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出**，包括劑量限制**(DLT)。
最常見的不良反應是血小板減少、腹瀉、疲勞、嘔吐、貧血和高膽紅素血癥。一個常見的DLT是血小板減少，但血小板功能未受損，血小板計數(shù)下降是可逆的，停藥后1周內可恢復。
此外，并發(fā)癥和免疫缺陷是使用泛bet抑制劑的潛在不良反應。BAY1238097 的I期試驗由于嚴重的**作用而提前終止，INCB057643也是出于安全考慮而停產。
第二，一些抑制劑的抗腫瘤活性比臨床前試驗中觀察到的低得多。
在對44例復發(fā)或難治性淋巴瘤患者進行的CPI-0610劑量研究中，只有2例完全緩解，1例部分緩解。此外，OTX-015和IBET151，由于其對實體腫瘤的療效有限而被迫終止。泛bet抑制劑在腫瘤模型中顯示了顯著的生存優(yōu)勢，而這在耐藥細胞移植中往往被取消。
缺乏臨床療效的主要原因可能是未能確定最可能受益于泛bet抑制劑治療的正確患者組，導致DLT發(fā)生前給藥無效。此外，適度的結果可能部分歸因于耐藥性的發(fā)展，降低了對泛bet抑制劑的臨床反應。
因此，接下來的臨床突破主要圍繞在三個方面——
第一，尋找高選擇性的、針對BD1或BD2或BRD4的抑制劑，降低脫靶，減少副作用的發(fā)生；
第二，從相關通路如AMPK，尋找雙靶點抑制劑解決耐藥問題；
第三，針對于BRD4的PROTAC以解決耐藥的問題，目前尚未有針對BRD4的降解劑進入臨床。
參考文獻：
1.Pan Tang et al. Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development. J. Med. Chem. 2021, 64, 2419?2435.
2.Yu Rao et al. PROTACs as Potential Therapeutic Agents for Cancer Drug Resistance.Biochemistry 2020, 59, 240?249.
3.Andrew P. Degnan et al. Development of BET inhibitors as potential treatments for cancer: A search for structural diversity.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 44 (2021) 128108.
4.樊磊 王飛 吳孝全等；CN10776508B.
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