近日，基準醫療范建兵博士團隊與哈爾濱醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院龐達教授團隊在Nature子刊 -- 《npj Breast Cancer》（中科院一區）發(fā)表了題為《Circulating cell-free DNA-based methylation patterns for breast cancer diagnosis》（《外周血游離DNA甲基化模型用于乳腺癌診斷》）的文章，首 次證明外周血游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的效果堪比、甚至超過(guò)乳腺鉬靶。
最新GLOBOCAN數據顯示：2020年中國乳腺癌新發(fā)病例42萬(wàn)（占所有腫瘤9.1%），死亡病例近12萬(wàn)（占所有腫瘤3.9%），5年患病率近139萬(wàn)；在我國女性常見(jiàn)惡性腫瘤中排名第1位。此外，隨著(zhù)乳腺癌風(fēng)險因素的不斷變化（推遲生育、生育次數減少、肥胖以及缺乏運動(dòng)），導致乳腺癌在我國發(fā)病率快速上升且日趨年輕化。
《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )》指出：注重篩查、早診和早治，早期發(fā)現的乳腺癌是可以治愈的。乳腺鉬靶檢查是最常用的乳腺癌篩查手段之一，目前基于乳腺鉬靶檢查，乳腺癌死亡率降低了28-45%。鉬靶對于乳腺癌檢測的靈敏度為70%，特異性為92% ，但亞洲女性乳腺腺體致密，嚴重限制了其發(fā)現乳腺癌的靈敏度，并且鉬靶檢查本身有一定的局限性：（1）鉬靶檢查會(huì )產(chǎn)生一定**損傷，因此女性一生中不宜接受過(guò)多的檢查；（2）年輕女性乳腺組織處于敏感期，容易引起疼痛，因此應盡量避免和減少鉬靶攝影檢查以降低其不適影響；（3）鉬靶檢查的靈敏度受到乳房密度、攝片次數、讀片醫師的經(jīng)驗影響，比如對年輕女性的靈敏度低于老年女性；因此，不建議40歲以下女性選擇鉬靶檢查。
基于上述局限性，臨床中急需一種新穎而準確的檢測方法來(lái)彌補乳腺鉬靶在早期乳腺癌檢測中的不足。
龐達教授團隊表示，隨著(zhù)近年來(lái)高通量測序技術(shù)的普及，血漿游離核酸檢測獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，在腫瘤診斷和治療方面發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。本次研究表明血漿游離核酸甲基化檢測在乳腺癌診斷方面表現優(yōu)越，有挑戰傳統影像學(xué)的趨勢，有望彌補乳腺鉬靶檢查的不足。
基準醫療作為國內首家將ctDNA甲基化高通量測序技術(shù)用于腫瘤早診的企業(yè)，將繼續深入研究和驗證游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的泛化性能，力求早日完成乳腺癌早檢產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，造福廣大女性群體。
以下為本研究的內容分享：
本研究從TCGA數據庫中40對配對的乳腺癌及其癌旁正常組織的甲基化數據，篩選獲得一個(gè)包含3,288個(gè)生物標志物（marker）的乳腺癌特異性甲基化panel。通過(guò)進(jìn)一步分析40對配對乳腺癌組織和血漿臨床樣本的甲基化信號，從上述panel中篩選到1,996個(gè)可用的乳腺癌特異的甲基化marker集。本研究從哈爾濱醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院入組333例受試者（包括204例女性乳腺癌患者以及129例健康志愿者）的血漿樣品（年齡范圍37–76歲，平均年齡51歲），并將其分為三個(gè)隊列（訓練集160例，驗證集69例，獨立測試集104例）。通過(guò)訓練集和驗證集，利用靶向亞硫酸鹽測序，從上述篩選后的marker集中，訓練構建了一個(gè)26-marker 的乳腺癌診斷預測模型。該模型在驗證集中區分乳腺癌和健康人群的靈敏度為89.37%，特異度100%。
在獨立測試集（n=104）中，26-marker模型能夠以較高的準確度（AUROC=0.9449，AUPRC=0.8640）區分乳腺癌患者和健康人；通過(guò)對該模型進(jìn)行進(jìn)一步簡(jiǎn)化后得到一個(gè)4-marker甲基化模型（cg23035715，cg16304215，cg20072171，和cg21501525），該模型具有與26-marker模型相似的診斷能力（AUROC=0.9249，AUPRC=0.8455）。且4-marker模型的對乳腺癌檢測的整體靈敏度（83.67%）與26-marker模型（87.76%）接近。令人驚喜的是，我們還發(fā)現4-marker模型中的一個(gè)標志物cg23035715，在獨立測試集中，此marker也能單獨準確地對乳腺癌和正常人群進(jìn)行區分（AUROC=0.9048，AUPRC=0.8243）。因此，26-marker模型具有較好的區分乳腺癌患者與健康人群的診斷性能。
本研究進(jìn)一步比較了26-marker甲基化模型與鉬靶在乳腺癌檢測中的檢測性能，該模型對于乳腺癌的診斷能力（AUROC=0.9815，AUPRC=0.9800）優(yōu)于鉬靶（AUROC=0.9315，AUPRC=0.9490）（圖2）。此外，26-marker甲基化模型區分乳腺癌和健康人的靈敏度為94.79%，特異度為98.70%；而以往研究則表明鉬靶對于乳腺癌診斷的靈敏度在 68-93% 之間[3]。由此可見(jiàn)，26-marker甲基化預測模型對于乳腺癌的診斷性能，無(wú)論準確度還是靈敏度均優(yōu)于鉬靶。
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