2021年9月6日，蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自體嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達（瑞基奧侖賽注射液，研發(fā)代號JWCAR029）被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。該產(chǎn)品為中國首 個(gè)獲批為1類(lèi)生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。

       來(lái)源：藥明巨諾官網(wǎng)

       倍諾達是首 款中國自主開(kāi)發(fā)的、獲批為1類(lèi)生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是目前唯一同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng )制”專(zhuān)項、優(yōu)先審評和突破性治療藥物三項殊榮的已獲批CAR-T產(chǎn)品。

       倍諾達的獲批是基于一項單臂、多中心、關(guān)鍵性研究（RELIANCE研究）的結果，旨在評估瑞基奧侖賽在中國復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者中的有效性及安全性。RELIANCE研究結果顯示，瑞基奧侖賽展現了較高且持續的疾病緩解率，以及較低的CAR-T治療相關(guān)**。

       藥明巨諾在第62屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布瑞基奧侖賽注射液在新藥研究路徑下的關(guān)鍵性臨床研究（RELIANCE試驗）數據。在JWCAR029關(guān)鍵性研究（RELIANCE試驗）中的58例可評估有效性患者數據顯示，最 佳客觀(guān)緩解率為75.9%（95% CI，62.8 ~ 86.1），最 佳完全緩解率為51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）。中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.9個(gè)月，未達到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。在59例接受治療的患者中，28位患者（47.5%）出現了不同等級的細胞因子釋放綜合征（CRS）。分別有2位患者（3.4%）與1位患者（1.7%）出現了3級與4級CRS。CRS的中位發(fā)病時(shí)間為輸注后的4.5天（范圍1至5），中位持續時(shí)間為7.0天（范圍1至18）。12位患者出現了神經(jīng)**，其中僅有3位患者（5.1%）表現嚴重（均為3級）。神經(jīng)**的中位發(fā)病時(shí)間為輸注后的8.5天，中位持續時(shí)間為12.5天（范圍1至49）。除1例患者在CAR-T細胞回輸后第8天死亡（因膿毒癥導致的死亡）時(shí)4級的CRS仍然未得到緩解，其他所有患者的CRS和神經(jīng)**癥狀均得到解決并消失。

       大B細胞淋巴瘤（LBCL）是所含大B淋巴樣細胞的細胞核大小超過(guò)正常巨噬細胞核或超出正常淋巴細胞核兩倍的惡性淋巴瘤，主要為彌散類(lèi)型，是所有國家和年齡組最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)亞類(lèi)，占新診斷病例的三分之一以上。傳統的放化療、手術(shù)、造血干細胞移植等治療方法雖然延長(cháng)了部分血液系統惡性腫瘤患者的生存時(shí)間；R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、DA-EPOCH-R作為目前一線(xiàn)治療方案，對于復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者的治療仍然存在預后差、死亡風(fēng)險高的問(wèn)題。復發(fā)、難治甚至耐藥現象，仍然是目前所面臨的巨大挑戰。《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》已將CAR-T細胞治療納入復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的備選方案。

       01

       CAR-T療法的全球批準

       嵌合抗原受體（CAR，Chimeric antigen receptor）-T細胞免疫療法是一種腫瘤過(guò)繼細胞免疫療法，基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細胞，使其表達嵌合抗原受體，以非MHC（major histocompatibility complex，主要組織相容性復合體）限制性的方式殺傷腫瘤細胞。作為一種近些年興起的腫瘤治療方法，目前已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第４種腫瘤治療方法。該療法在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，并在治療血液腫瘤方向有顯著(zhù)治療效果[1-2]。

  1-4代CAR-T細胞結構示意圖[3]

       CAR的結構主要包括三部分: 胞外抗原結合區、跨膜結構區和胞內信號轉導區。胞外抗原結合區由抗體的可變區序列（scFv）)構成，負責特異性地識別并結合腫瘤細胞表面的抗原，通過(guò)針對不同腫瘤細胞表面的特異性抗原來(lái)設計CAR的胞外抗原結合區；跨膜區負責連接胞外抗原結合區和胞內信號轉導區，由同源或異源的二聚體膜蛋白組成，通過(guò)改變跨膜區的設計可以調節CAR基因的表達程度；胞內信號轉導區通常采用免疫受體酪氨酸活化基序，最常見(jiàn)的是CD3ζ 和免疫球蛋白Fc受體γ鏈[4]。

       (1) Kymriah（Tisagenlecleucel、CTL019）：全球首 款CAR-T療法產(chǎn)品

       2017年8月30日，美國FDA批準諾華公司的Kymriah上市，用于治療病情難治或出現兩次及以上復發(fā)的25歲以下B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）患者。這是人類(lèi)歷史上首次批準的一種CD19靶向的基因修飾自體T細胞免疫療法（CAR-T療法），通過(guò)修飾患者自身的T細胞來(lái)對抗和殺死癌細胞。

       2018年5月1日，諾華公司宣布Kymriah第二個(gè)適應癥被FDA批準上市，用于先前接受兩種或兩種以上系統治療的成人復發(fā)性或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤患者（r/r LBCL）的治療，包括非特指型彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

       在一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂試驗 (ELIANA, NCT02228096) 中評估了 Kymriah在患有r/r B細胞前體ALL的兒童和年輕成人中的療效。試驗結果顯示，在63名可評估的患者中，注射Kymriah三個(gè)月后的CR/CRi達83%，所有患者均為MRD陰性。一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂試驗（JULIET，NCT02445248）試驗評價(jià)了Kymriah在接受≥ 2 線(xiàn)化療（包括利妥昔單抗和蒽環(huán)類(lèi)藥物，或自體造血干細胞移植（HSCT））后復發(fā)或難治性DLBCL患者中的有效性和安全性。試驗結果顯示，r/r LBCL患者的總緩解率達50%、完全緩解率為32%、18%的患者部分緩解。安全性結果表明，Kymriah最常見(jiàn)的不良反應（>20%）為細胞因子釋放綜合征（79%）、低丙種球蛋白血癥（43%）、不明原因感染（41%）、發(fā)熱（40%）、食欲減退（37%）、頭痛（37%）、腦病（34%）、低血壓（31%）、出血發(fā)作（31%）、心動(dòng)過(guò)速（26%）、惡心（26%）、腹瀉（26%）、嘔吐（26%）、病毒感染性疾病（26%）、缺氧（24%）、疲勞（25%）、急性腎損傷（24%）、水腫（21%）、咳嗽（21%）和譫妄（21%）。

       諾華公司的年報顯示，2019年Kymriah的銷(xiāo)售額僅為2.78億美元。盡管2020年受到COVID-19的嚴重影響，但仍實(shí)現了大幅的增長(cháng)，達到了4.74億美元。

       2018年9月27日，西比曼生物科技集團（Cellular Biomedicine Group Inc.）宣布，其已與諾華公司達成戰略許可和合作協(xié)議，負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞治療藥物Kymriah?（Tisagenlecleucel），諾華公司將成為營(yíng)銷(xiāo)許可的獨家持有人。CDE顯示，Kymriah在中國已獲得臨床試驗（JXSL1900067、JXSL1900121、CXSL2000370、CXSL2000369）默示許可。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，其用于治療成人復發(fā)性或難治性侵襲性B-細胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期試驗（CTR20200561）已于2020年6月15日開(kāi)始招募。

       2017月10日18日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T療法產(chǎn)品“Yescarta”被美國FDA批準上市，用于接受兩種或兩種以上系統治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成人患者，包括非特指型的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，是美國FDA批準的首 款針對特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T細胞藥物。2021年3月5日，其用于接受2種或多種系統治療后復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者的擴展適應癥申請獲得美國FDA加速批準，成為全球首 個(gè)獲批上市用于r/rFL的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。據ZUMA-5單臂、開(kāi)放標簽、多中心試驗結果顯示，Yescarta的中位隨訪(fǎng)時(shí)間達到17.5個(gè)月時(shí)， 104例療效可評估的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的總緩解率（ORR）達到92%，完全緩解率（CR）達到76%，其中濾泡淋巴瘤患者的ORR為94%，CR達到80%，中位DOR、PFS、OS尚未達到，64%的FL患者在數據截止時(shí)仍保持緩解。

       復星凱特生物科技有限公司2017年初從吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司引進(jìn)Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) 在中國進(jìn)行技術(shù)轉移，并獲授權在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。阿基侖賽注射液（奕凱達，Yescarta）用于治療既往接受二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉化的彌漫大B細胞淋巴瘤）的新藥上市申請已于2021年6月22日獲得NMPA批準上市。2021年8月17日，NMPA正式將阿基侖賽注射液的新增適應癥納入突破性治療藥物程序，擬定適應癥為治療接受過(guò)二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。

       吉利德公司年報顯示，Yescarta 2020年全年取得了5.63億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，相較于2019年全年4.56億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，實(shí)現了23.46%的增長(cháng)幅度。

       (3) Tecartus（Brexucabtagene autoleucel、KTE-X19）：全球首 個(gè)治療成人復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

       2020年7月24日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T細胞療法Tecartus在美國獲FDA加速批準上市，成為全球首 個(gè)并且是唯一一個(gè)獲批治療成人復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

       一項單臂、開(kāi)放標簽、多中心臨床試驗（ZUMA-2、NCT02601313）對先前接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或包含苯達莫司汀的化療、抗CD20抗體和Bruton酪氨酸激酶抑制劑（BTKi；伊布替尼或阿卡替尼）的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成年患者單次注射Tecartus的療效和安全性進(jìn)行了評估。臨床結果顯示，在有效評估患者中的客觀(guān)緩解率（ORR）為87%，完全緩解率為62%，部分緩解率為25%。安全性試驗結果顯示，Tecartus 最常見(jiàn)的（≥ 10%）3級或以上不良反應為貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、低血壓、低磷血癥、腦病、白細胞減少癥、缺氧、發(fā)熱、低鈉血癥、高血壓、不明原因感染、肺炎、低鈣血癥和淋巴細胞減少癥。

       根據吉列德（Gilead Sciences Inc）公司2020年年報顯示，Tecartus銷(xiāo)售額為0.44億美金。

       (4) Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel、JCAR017）：**更低

       2021年2月5日，百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下Juno Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的CD19靶向CAR-T療法Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel，研發(fā)代號JCAR017）被美國FDA批準上市，用于治療經(jīng)過(guò)2種或多種系統治療線(xiàn)后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成年患者，包括未特指的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括源自惰性淋巴瘤的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、3B級濾泡性淋巴瘤。該療法獲得美國FDA授予的孤兒藥、突破性療法認定和再生醫學(xué)先進(jìn)療法認定（RMAT）。這款療法的獨特之處在于，Breyanzi由純化的CD8陽(yáng)性和CD4陽(yáng)性T細胞以特定比例組成，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用。

       在一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂試驗 (TRANSCEND、NCT02631044) 中對r/r LBCL成人患者使用Breyanzi療效評估發(fā)現，總緩解率為73%，54%的患者達到完全緩解（CR）。不良反應結果提示，Breyanzi最常見(jiàn)的任何級別（≥ 20%）的非實(shí)驗室不良反應為疲勞、細胞因子釋放綜合征（CRS）、肌肉骨骼疼痛、惡心、頭痛、腦病、不明原因感染、食欲下降、腹瀉、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛疼痛、嘔吐和水腫。

       (5) Abecma（Idecabtagene vicleucel、bb2121）：全球首例BCMA靶向CAR-T細胞療法

       2021年3月26日，百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下Celgene Corporation公司的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞免疫療法Abecma得到美國FDA批準上市，用于治療既往接受過(guò)4種或更多種療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此前Abecma被FDA授予孤兒藥和突破性藥物資格（BTD）。

       一項既往接受過(guò)至少3種治療（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者的臨床試驗（MM-001研究）顯示，在可評估的100名患者中，總緩解率（ORR）達72%，28%的患者達到完全緩解（CR），首次應答的中位時(shí)間為1個(gè)月。Abecma安全性數據顯示，大于等于3 級的不良反應包括細胞因子釋放綜合征 (9%)、神經(jīng)** (4%)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 (1.6%)、感染 (23%) 和長(cháng)期血細胞減少 (61%)。

       02

       其他臨床在研CAR-T

       Ciltacabtagene autoleucel（西達基奧侖賽）：

       西達基奧侖賽是由南京傳奇生物科技有限公司研發(fā)的一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）的療法，該療法用于治療復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。

       2017年12月18日，中國NMPA將西達基奧侖賽納入優(yōu)先審評名單（CXSL1700201）；2020年8月，授予西達基奧侖賽突破性藥物資格（BTD）。目前在我國處于臨床II期研究階段。在美國，2019年2月被美國FDA授予孤兒藥資格；2019年12月FDA授予西達基奧侖賽突破性藥物資格。2020年12月22日，由Janssen Research & Development Llc和Nanjing Legend Biotech向FDA提交上市申請，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       CARTITUDE-1（1b/2期）研究結果顯示，西達基奧侖賽18個(gè)月中位隨訪(fǎng)的總緩解率（ORR）為98%，其中80%的患者達到了嚴格意義的完全緩解（sCR）。18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為66%，總生存率（OS）為81%。

       03

       小結

       從2017年8月30日美國FDA批準全球首 款CAR-T細胞療法上市至今，全世界范圍內已有6款CAR-T細胞療法產(chǎn)品被批準上市用于各種復發(fā)或難治性血液腫瘤的治療。國內雖起步較晚，但也有多家公司布局CAR-T細胞療法并取得優(yōu)異的成績(jì)。

       作為近幾年新興的創(chuàng )新療法，已經(jīng)迅速從起步階段邁入了快速發(fā)展階段。相比于傳統創(chuàng )新藥物，CAR-T細胞療法研發(fā)成本高，并且需要采集患者T細胞進(jìn)行個(gè)性化定制，導致了細胞免疫療法不菲的治療價(jià)格。另外，CAR-T細胞免疫療法也存在一定的風(fēng)險，如脫靶效應、細胞因子突釋綜合征、神經(jīng)系統**等。但作為一種新興的細胞免疫療法，其給腫瘤患者帶來(lái)的希望是毋庸置疑的。

       所批準上市的6款CAR-T細胞療法產(chǎn)品中，5款產(chǎn)品針對的是CD19靶點(diǎn)，1款BCMA靶點(diǎn)。臨床在研（I-III期）的CAR-T療法也多集中于CD19靶點(diǎn)，與BCMA靶點(diǎn)療法比例達到5:1。

       在適應癥方面，批準上市的CAR-T療法全部針對于非實(shí)體瘤的治療，CAR-T療法用于實(shí)體瘤的研究?jì)H處于臨床II期（4例）、臨床I期（4例）、臨床前（6例）等早期研發(fā)階段，離上市尚為遙遠。

       因此，新靶點(diǎn)、新治療領(lǐng)域（實(shí)體瘤）或將是CAR-T細胞療法未來(lái)發(fā)展的重要方向。期待在不久的將來(lái)，CAR-T療法能為更多的腫瘤患者帶來(lái)福音。

       參考文獻

       [1] 榮斌，原野，吳純啟，等。CAR-T細胞免疫療法的研究進(jìn)展[J]。中西醫結合心血管病雜志，2018:6（30），8-12.

       [2] 李芳。CAR-T細胞免疫療法的原理及最新研究進(jìn)展[J]。現代醫藥衛生，2010：35（23），3648-3651.

       [3] 張婧，李小龍，黃曉峰，等。嵌合抗原受體T細胞在血液和實(shí)體腫瘤中的應用[J]。廣東醫學(xué)，2018:39，253-257.

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