周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)，是蛋白激酶家族重要成員之一；其中，CDK1對細胞周期的調控、檢查點(diǎn)的激活、DNA損傷修復發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵性的作用。故憑借信號通路的重要位點(diǎn)，CDK1抑制劑的開(kāi)發(fā)受到了廣泛的關(guān)注，尤其是其臨床研究更多指向胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，使得研究者對該靶點(diǎn)潛力充滿(mǎn)憧憬。

　　重要的細胞信號位點(diǎn)

　　腫瘤細胞以持續分裂、增殖不受控制為特點(diǎn)，細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶CDK對腫瘤細胞的生存具有重要意義。人類(lèi)細胞中，主要有以下幾種CDK通過(guò)與相應周期蛋白cyclin結合對細胞周期進(jìn)行調控：1）CDK4/6通過(guò)與cyclinD結合促進(jìn)G1期的進(jìn)程；2）CDK2通過(guò)與cyclinE結合促進(jìn)G1/S過(guò)渡，與cyclinA結合促進(jìn)復制起始，推動(dòng)S期；3）CDK1與G2/M期表達逐浙增高到達頂峰的cyclinB相互作用，從而激活細胞進(jìn)入M期，并維持M期保證有絲分裂的正常進(jìn)行，防止細胞提前進(jìn)入G1期。

　　CDKs之間的功能是否存在依賴(lài)及替代性，研究較多，尤其是CDK1 vs CDK2。試驗證明，CDK1敲除小鼠是致死的，說(shuō)明CDK2不能替代CDK1發(fā)揮功能；但CDK2敲除小鼠能夠存活，說(shuō)明CDK2的功能可以被其他CDK執行。體外研究表明，在正常細胞中，CDK2負責促進(jìn)G1/S過(guò)渡和DNA復制起始。當CDK2缺失時(shí)，CDK1可以完全彌補CDK2的功能，通過(guò)與cyclinE結合促進(jìn)細胞進(jìn)入S期，通過(guò)與cyclinA結合促進(jìn)DNA復制起始。

　　另，CDK1在細胞周期調控方面可以完全補償CDK2的缺失，在其他方面的多種重要功能則是CDK2無(wú)法替代的，例如CDK1能通過(guò)BRCA1的磷酸化促進(jìn)DNA雙鏈斷裂的同源重組修復過(guò)程和細胞周期檢驗點(diǎn)激活。因此，CDK1是許多生物學(xué)過(guò)程中調控的核心，包括細胞周期調控、DNA復制、DNA損傷修復等，并將這些生物學(xué)過(guò)程與細胞周期進(jìn)程緊密聯(lián)系起來(lái)。

　　疾病定位：胰 腺癌&膠質(zhì)瘤

　　目前，針對于CDK1抑制劑的臨床適應癥開(kāi)發(fā)，主要集中于胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，尤其是胰 腺癌。

　　胰 腺癌被稱(chēng)為“癌中之王”，早期診斷困難、治療效果欠佳、病死率居高不下。胰 腺組織由復雜的細胞組分構成，包括胰 腺腺泡細胞、導管細胞、內分泌細胞(α細胞、β細胞、δ細胞等)以及基質(zhì)成分(成纖維細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、星型細胞及各種免疫細胞等)。研究表明，胰 腺組織發(fā)生癌變成為胰 腺癌組織后，細胞類(lèi)型更加復雜，且基質(zhì)成分占胰 腺癌組織的70%，腫瘤細胞不足30%。腫瘤細胞之間的差別以及基質(zhì)成分的多樣，構成了胰 腺癌組織的腫瘤內異質(zhì)性。

　　胰 腺癌的治療手段主要包括手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療。但其中只有15-20%的胰 腺癌患者可進(jìn)行手術(shù)治療，放療和化療對于胰 腺癌的總體緩解率亦較低。另外，相較于乳腺癌、肺癌等其它腫瘤，缺乏有效針對胰 腺癌的靶向藥物。

       臨床藥物：最高III期

　　截止目前，通過(guò)數據庫查詢(xún)，針對CDK1開(kāi)發(fā)的藥物尚無(wú)品種上市，臨床最高進(jìn)展為臨床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，臨床適應癥主要集中于胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，詳細介紹如下。

　    Rigosertib（III期）

　　 首先，這是一款泛靶點(diǎn)抑制劑，由Onconova Therapeutics開(kāi)發(fā)，用于與阿扎胞苷聯(lián)合治療一線(xiàn)高危骨髓增生異常綜合征(MDS)。2009年9月，FDA授予其MDS孤兒藥地位；2011年3月，FDA授予胰 腺癌孤兒藥地位；2013年7月，在單藥治療中啟動(dòng)了低風(fēng)險MDS的II期試驗；2018年12月，提交了積極的初始療效和安全性數據；2019年12月，更新了初始療效和安全性數據。2020年3月，Onconova公司將該藥物列為低風(fēng)險MDS的II期，并進(jìn)一步計劃在2020年繼續對目標患者人群進(jìn)行臨床研究。另，開(kāi)發(fā)公司還在研究該藥物用于治療腎癌。

　　 BEY-1107（II期）

　　開(kāi)發(fā)公司為Beyondbio，為CDK1抑制劑，臨床用于胰 腺癌的治療。2018年2月，韓國食品藥品監督管理局(KFDA)批準了BEY-1107單獨給藥以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰 腺癌的I/II期試驗；5月，在韓國啟動(dòng)I/II期試驗，為一項開(kāi)放標簽、單中心試驗（NCT03579836；BEY-2018-01）臨床試驗，入組為胰 腺癌患者，以評估BEY-1107單藥治療和與吉西他濱聯(lián)合治療的最大耐受劑量（MTD）、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、安全性和有效性。主要終點(diǎn)是每個(gè)隊列中劑量限制性**(DLT)的數量和I期第4周時(shí)的最大耐受劑量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。預計2021年進(jìn)行胰 腺癌、腦癌、肺癌的III期臨床試驗。Beyondbio公司還在研究用于治療腦腫瘤、結腸癌、膀胱癌和肺癌的藥物。

　　 Zotiraciclib（II期）

　　開(kāi)發(fā)公司為Adastra Pharmaceuticals，一種口服腦穿透性多激酶抑制劑，也是一種多靶點(diǎn)抑制劑，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，臨床指向膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形膠質(zhì)細胞腫瘤的治療。2017年11月，公布了I/II期研究結果，該研究評估了Zotiraciclib聯(lián)合替莫唑胺治療復發(fā)性間變性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤成人患者的療效。患者接受zotiraciclib（第1、12、15和26天的起始劑量200 mg po）和替莫唑胺，給藥方案為劑量密集型（125mg/m2/天，7次/7次關(guān)閉；n=9）或節拍型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在劑量密集組中，報告的DLT為4級腹瀉（n=1；在200mg zotiraciclib劑量下）和4級中性粒細胞減少癥（在250mg zotiraciclib劑量下，n=1）。在節拍型組中，接受200mg zotiraciclib的患者均未出現DLT，而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出現4級淋巴細胞減少癥。2018年6月，針對間變性星形細胞瘤或膠質(zhì)母細胞瘤的Ib期試驗啟動(dòng)；2019年11月，FDA授予Zotiraciclib孤兒藥資格，用于治療膠質(zhì)瘤；2021年1月，完成Ib期試驗并報告了積極數據。該品種當前已通過(guò)許可，于大中華區和東南亞地區用于肝細胞癌和膠質(zhì)瘤的臨床研究，2019年4月于中國招募了第一名患者。

　　中國地區專(zhuān)利申請情況

　　通過(guò)國內專(zhuān)利查詢(xún)，于中國地區申請的CDK1抑制劑相關(guān)專(zhuān)利，內容與腫瘤相關(guān)&申請人主要有斯坦福國際研究院、霍夫曼拉羅奇有限公司、山東大學(xué)、中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫院等。

　　山東大學(xué)，于2011年申請的發(fā)明專(zhuān)利“周期蛋白依賴(lài)性激酶1抑制劑及其用途”，該專(zhuān)利申請號為201110146236.2。其發(fā)明公開(kāi)了一種以CDK1為靶點(diǎn)的新型抗癌藥物的篩選方法，包括以下步驟：1)CDK1蛋白三維結構的獲取、分析及處理；2)小分子數據庫的構建；3)計算機虛擬篩選系統的建立；4)生物活性篩選。同時(shí)應用本發(fā)明確定了5個(gè)具有CDK1抑制活性的新型先導化合物。

　　中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫院，于2019年申請的發(fā)明專(zhuān)利“周期蛋白依賴(lài)性激酶1抑制劑及其用途”，該專(zhuān)利申請號為201910441888.5。其發(fā)明屬于癌癥治療領(lǐng)域，具體涉及一種周期蛋白依賴(lài)性激酶1(CDK1)抑制劑及其在預防或治療胰 腺癌或抑制胰 腺癌細胞增殖中的用途。同時(shí)，也涉及以周期蛋白依賴(lài)性激酶1作為靶點(diǎn)篩選用于預防或治療胰 腺癌或抑制胰 腺癌細胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依賴(lài)性激酶1在篩選上述活性成分中的用途。

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