新聞回顧

       8月6日，嘉和生物的CDK4/6抑制劑GB491（lerociclib）獲NMPA批準(zhǔn)，啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)：聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的激素受體陽性（HR+），人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       GB491是由G1 Therapeutics公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一款選擇性、差異化口服CDK 4/6抑制劑，嘉和生物于2020年6月獲得GB491在亞太地區(qū)（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家許可。

       CDK（周期蛋白依賴性激酶）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。其中，CDK 4/6目前被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，CDK 4/6在許多癌細(xì)胞中呈現(xiàn)過表達(dá)的現(xiàn)象，導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂周期失控，無限增殖。因此，CDK 4/6抑制劑有望阻斷CDK 4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

CDK4/6促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的傳導(dǎo)通路（（來源：doi:10.1038/nrclinonc.2016.26））

       在乳腺癌中，HR+/HER2-是乳腺癌最常見的亞型，占比為60%左右。CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應(yīng)用改變了乳腺癌領(lǐng)域，特別是HR+/HER2-亞型乳腺癌的治療現(xiàn)狀。在《CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）》和最新版 NCCN 乳腺癌指南中，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療證據(jù)級(jí)別均從 Ⅱ 級(jí)提升為 Ⅰ 級(jí)，全面成為 HR+/HER2- 進(jìn)展期乳腺癌的首選推薦。

CDK4/6抑制劑獲批情況

       目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)4款CDK4/6抑制劑上市，包括輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利和G1 Therapeutics的Trilaciclib。其中前三款藥物獲批較早，適應(yīng)癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Trilaciclib則是今年2月才被FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富煂?dǎo)致的骨髓抑制。目前，哌柏西利和阿貝西利已在國內(nèi)獲批上市。

       ?哌柏西利

       哌柏西利由輝瑞研發(fā)，2015年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)用于HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑，與芳香化酶聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。其中，氟維司群和哌柏西利聯(lián)合與氟維司群?jiǎn)斡弥委熑橄侔┫啾龋颊呖偵嫫冢∣S）提高近7個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)5.4個(gè)月。

       哌柏西利于2018年獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，作為首 個(gè)在國內(nèi)獲批的CDK4/6抑制劑，哌柏西利曾以高昂的價(jià)格幾乎壟斷中國市場(chǎng)。自2015年上市以來，哌柏西利銷售額一路突飛猛進(jìn)，已漸漸成為輝瑞的當(dāng)家花旦。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)的77%。不過，隨著該藥2023年專利到期及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的加壓，市場(chǎng)份額將逐漸被擠占。目前，輝瑞正在積極拓展哌柏西利新的適應(yīng)癥，以期盡可能延長(zhǎng)藥品的生命周期。

       ?瑞波西利

       瑞波西利由諾華研發(fā)，2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       瑞波西利的獲批是基于一項(xiàng)關(guān)鍵 III 期臨床試驗(yàn)MONALEESA-2的中期分析結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)使用芳香酶抑制劑來曲唑相比，瑞波西利聯(lián)合來曲唑使患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%，且瑞波西利聯(lián)合來曲唑組合的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為25.3個(gè)月，而單獨(dú)使用來曲唑組為16個(gè)月。瑞波西利2020年銷售額為6.87億美元。

       2019年11月18日，諾華在中國提交了瑞波西利的上市申請(qǐng)。目前正在中國開展III期臨床試驗(yàn)。

       ?阿貝西利

       阿貝西利由禮來研發(fā)，2017年9月獲FDA批準(zhǔn)上市。2020年12月，阿貝西利獲NMPA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+/HER2-女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療，或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。

       阿貝西利片在國內(nèi)獲批基于關(guān)鍵III期臨床研究MONARCH plus的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，阿貝西利加氟維司群聯(lián)合治療，可延長(zhǎng)患者mPFS至11.47個(gè)月（氟維司群?jiǎn)斡脼?.59個(gè)月），且有顯著臨床意義。此外，在包括中國晚期乳腺癌患者在內(nèi)的人群中耐受性良好。

       自上市以來，阿貝西利保持著快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，2020年實(shí)現(xiàn)了9.13億美元的收入。隨著2020年底中國市場(chǎng)的打開，阿貝西利有望蠶食哌柏西利在中國的市場(chǎng)份額，進(jìn)一步快速放量。

哌柏西利首仿國內(nèi)已獲批， CDK4/6抑制劑混戰(zhàn)開啟

       哌柏西利中國化合物專利將于2023年1月10日到期，齊魯制藥率先布局，2020年12月，齊魯制藥哌柏西利膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市，為該品種的首仿，其適應(yīng)癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，豪森藥業(yè)、先聲藥業(yè)、海正藥業(yè)、正大天晴、科倫藥業(yè)等十余家企業(yè)亦布局了哌柏西利仿制藥。其中豪森和先聲，其哌柏西利仿制藥上市申請(qǐng)已被CDE受理。

       在國內(nèi)CDK4/6抑制劑原研領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥、嘉和生物居于前列。恒瑞醫(yī)藥的SHR6390是一款口服、高效、選擇性的小分子CDK 4/6抑制劑，5月10日，CDE官網(wǎng)公示，SHR6390片的上市申請(qǐng)被納入擬優(yōu)先審評(píng)公示，擬聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。SHR6390片的此項(xiàng)適應(yīng)癥也曾于3月份被CDE納入突破性療法認(rèn)定。有望成為第3款國內(nèi)上市的CDK 4/6抑制劑。

來源：CDE

       隨著阿貝西利的國內(nèi)上市，以及仿制藥的沖擊，哌柏西利感受到了壓力。2021年1月，輝瑞宣布將哌柏西利降價(jià)，規(guī)格125mg，從29800元降至13667元；規(guī)格100mg，從25120元降至11521元；規(guī)格75mg，從20155元降至9244元，降價(jià)幅度達(dá)到54%，這是其在國內(nèi)第一次降價(jià)，這應(yīng)該是對(duì)未進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的一次應(yīng)對(duì)，同時(shí)取消了援助贈(zèng)藥項(xiàng)目。

       2020年，全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)69.92億美元。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)測(cè)，在2019-2029年，乳腺癌市場(chǎng)預(yù)計(jì)每年增長(zhǎng)9%，將達(dá)到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續(xù)和擴(kuò)大使用是乳腺癌治療市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大的主要?jiǎng)恿χ?，?029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場(chǎng)份額的42%。

乳腺癌關(guān)鍵療法主要市場(chǎng)銷售額預(yù)估（2019-2029年）

（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

       乳腺癌是威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency Research on Cancer)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)乳腺癌病例約41.6萬，死亡病例約11.7萬，約占全球乳腺癌死亡病例17.1%。在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+/HER2-最為常見，約占60%左右。

       CDK4/6抑制劑大大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療現(xiàn)狀，對(duì)于這類患者而言，是極其重要的藥物?？梢灶A(yù)見的是，在國內(nèi)me too創(chuàng)新藥和仿制藥的雙重圍剿中，未來CDK4/6抑制劑必將迎來一場(chǎng)價(jià)格激戰(zhàn)，如何加速拓寬市場(chǎng)，提速進(jìn)入醫(yī)保，是藥企們需要努力做的功課。

       參考：

       1. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.

       2. CDK4/6 抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識(shí) [J]. 中華腫瘤雜志,2021,43(04):405-413.

       3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.