本周醫藥圈最火的消息莫過(guò)于榮昌生物與美國一家ADC領(lǐng)軍公司Seagen關(guān)于A(yíng)DC藥物維迪西妥單抗的合作，榮昌將該藥物在特定區域的開(kāi)發(fā)權和商業(yè)權以26億美元的天價(jià)成功license-out出去，該消息一經(jīng)披露就迅速在醫藥圈霸屏，該項交易數額也刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權交易的最高紀錄。

       業(yè)內一方面驚嘆于榮昌生物和維迪西妥單抗的巨額收益，另一方面也將更深層次的目光鎖定在了近些年已經(jīng)大火的ADC藥物賽道之上。ADC藥物，真的有如此大的價(jià)值？

       打開(kāi)全球近些年來(lái)的ADC交易市場(chǎng)不難看出，不論是投融資還是收并購，都是各種天價(jià)交易頻出。以阿斯利康為代表的國外巨頭公司不惜花重金引入ADC藥物，其中阿斯利康在2019年以13.5億美元總計金額高達69億美元令人瞠目結舌的價(jià)格獲得了第一三共開(kāi)發(fā)的DS-8201的全球開(kāi)發(fā)權益。除此之外，吉利德更是以210億美元直接收購了Immunomedics公司，收獲了全球首 款靶向TROP-2的ADC藥物Trodelvy，而在今年其也正式獲得FDA完全批準。

       國內公司除了以榮昌生物為代表的自主研發(fā)之外，大部分賽道選手則直接選擇了license-in，Trodelvy的國內開(kāi)發(fā)權益被云頂新耀以6500萬(wàn)美元的預付款加7.7億美元里程碑金額的價(jià)格收入麾下，此外浙江醫藥、百濟神州、君實(shí)生物、齊魯制藥等均有高價(jià)引入的臨床后期A(yíng)DC藥物布局。

       而隨著(zhù)ADC藥物賽道的數百億美元交易狂潮之后，相信會(huì )有越來(lái)越多的藥企以及資本會(huì )進(jìn)駐這一賽道。大熱之后，ADC藥物將去往何方？

       ADC藥物前沿技術(shù)平臺構建，誰(shuí)能引領(lǐng)？

       ADC藥物由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）和細胞**小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，通過(guò)單克隆抗體與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，將細胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其融合了小分子藥物細胞**和抗體靶向作用，因為其精準強效ADC藥物也被稱(chēng)為“智能生物導 彈”。

       從ADC藥物的結構也不難看出，ADC是一種綜合性技術(shù)，其制造、質(zhì)控和臨床都比普通抗體藥復雜，特別是抗體選擇以及改造、偶聯(lián)鏈設計、連接方式、抗體與**分子結合優(yōu)化等方面。因此，想要成功研發(fā)出“智能生物導 彈”，正是要基于A(yíng)DC藥物的結構構建出成熟的技術(shù)平臺。

       除了榮昌生物之外，此前有國內媒體對中國ADC藥物的領(lǐng)軍企業(yè)作出了排名，排名前五位的分別是東曜藥業(yè)、多禧生物、恒瑞醫藥、科倫博泰以及瓴路藥業(yè)。從這些企業(yè)對ADC技術(shù)構建的公開(kāi)資料也不難看出，他們都宣稱(chēng)自己擁有了完備的ADC藥物技術(shù)平臺，包括了抗體篩選平臺、小分子藥物篩選平臺、ADC藥物評價(jià)體系等，而利用各自平臺，這些公司也都開(kāi)發(fā)出了處于臨床階段的ADC候選藥物，其中東曜藥業(yè)的TAA013進(jìn)展較快，現已進(jìn)入臨床Ⅲ期。

       分析人士稱(chēng)，一方面ADC藥物作為一種平臺型產(chǎn)品，不僅僅是抗體加payload的模式，還可以是抗體加TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑、抗生素等模式。這就意味著(zhù)藥企一旦在抗體加payload模式下掌握了開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，就可以遷移到另外模式的抗體藥物中去，這對豐富企業(yè)的產(chǎn)品管線(xiàn)會(huì )起到極大作用。

       此外ADC藥物三類(lèi)組成部分（配體-Linker-細胞**小分子）的不同的排列組合，也將創(chuàng )造出諸如核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）等全新的技術(shù)形式，這也給藥企未來(lái)能夠研發(fā)出革命性的藥物留下了更多展望空間。

       正所謂得平臺者得天下，誰(shuí)能構建出更為前沿的技術(shù)平臺，誰(shuí)就能在未來(lái)兵家必爭之地的ADC藥物市場(chǎng)掌握了先手優(yōu)勢。

       靶點(diǎn)分布眾多，誰(shuí)能從斜刺殺出？

       作為平臺型藥物，靶點(diǎn)的選擇也將決定藥物生死。而根據ADC藥物的組成部分，尋找最為合適的靶點(diǎn)是企業(yè)必須要考慮的方向。據公開(kāi)資料數據顯示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC領(lǐng)域競爭最為激烈的靶點(diǎn)。除了HER2、EGFR和TROP2等熱門(mén)研究靶點(diǎn)外，目前國際上有多個(gè)新靶點(diǎn)正在開(kāi)發(fā)中，如5T4、EphrinA4、間皮素、CD138、CD37、GPNMB等。

注：本表格梳理自公開(kāi)資料

       從上表不難看出，ADC藥物的作用靶點(diǎn)呈現出多元化的趨勢，其中HER2和CD22分別有3款和2款藥物獲批。而在中國已公開(kāi)的在研ADC藥物中，目前仍以靶向HER2靶點(diǎn)居多，占國內 ADC管線(xiàn)約 34%，其中浙江醫藥的ARX-788、東曜藥業(yè)的TAA013等產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)展至臨床III期階段。

       Trop2是第二熱門(mén)靶點(diǎn)，目前國內有11家藥企布局，其中云頂新耀已經(jīng)引入的Trodelvy無(wú)疑是最令人關(guān)注和期待的。除云頂新耀之外，百奧泰、多禧生物、科倫博泰等在國內開(kāi)展TROP2靶點(diǎn)ADC臨床試驗的企業(yè)還有多家，其中百奧泰在今年3月5日宣布放棄其TROP2 ADC藥物BAT8003的研發(fā)，云頂新耀在花了巨額代價(jià)后能否守住優(yōu)勢也將在未來(lái)一段時(shí)間內被重點(diǎn)關(guān)注。

       與此同時(shí)，除了這些熱門(mén)靶點(diǎn)，國內眾多藥企也開(kāi)始布局尚未有產(chǎn)品上市的靶點(diǎn)。例如c-Met、ROR1、TF、MUC1等，但是與國外相比，靶點(diǎn)選擇仍然較為單一，研發(fā)同質(zhì)性相對較高。整體來(lái)看，國內ADC藥物市場(chǎng)并不像PD-1內卷得那么嚴重，如何避免出現嚴重內卷，是藥企從該領(lǐng)域脫穎而出的關(guān)鍵，而選擇差異化的靶點(diǎn)，則是藥企可以斜刺殺出最關(guān)鍵的要素。

       臨床開(kāi)發(fā)競爭激烈，各大藥企該如何布局？

       和對靶點(diǎn)的布局一樣，如何對ADC藥物的適應癥以及臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)行布局，是各大藥企下一個(gè)值得考量的問(wèn)題，真正走到臨床階段，才是各家藥企正面交鋒的開(kāi)始。

       作為目前最為主流的靶點(diǎn)，HER2的適應癥以及臨床開(kāi)發(fā)已經(jīng)較為成熟，就此次維迪西妥單抗而言，其對經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上系統化療的尿路上皮癌適應癥患者均有突出療效和生存獲益，獨立影像學(xué)評估的ORR達到50%，DCR達到了76.6%。目前HER2靶點(diǎn)已經(jīng)擴展到肺癌、胃癌、結直腸癌等更多適應癥，與PD-1聯(lián)用也表現出協(xié)同效應，這也使得HER2靶點(diǎn)的未來(lái)有了更大的想象空間。就在今年默沙東也宣布FDA批準PD-1抗體Keytruda聯(lián)合HER2單抗曲妥珠單抗聯(lián)合一線(xiàn)治療胃癌，總響應率ORR高達74%，中位持續緩解時(shí)間為10.6個(gè)月。

       然而根據現有的臨床數據，目前還沒(méi)有一家企業(yè)開(kāi)發(fā)的HER2 ADC能夠與上文中提到的DS-8201相媲美，DS-8201目前已獲批乳腺癌、胃癌適應癥，表現出大魔王實(shí)力，而且在非小細胞肺癌，結直腸癌領(lǐng)域表現依舊出彩，其還在新增適應癥版圖，這也就是為什么Nature Reviews Drug Discovery預測到2026年DS-8201這一個(gè)藥就會(huì )占到整個(gè)全球ADC市場(chǎng)近4成的份額。

資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、阿斯利康官網(wǎng)、光大證券研究所

       這就出現了一個(gè)問(wèn)題，在臨床數據和上市后商業(yè)化能力均不如跨國企業(yè)的情況下，如何尋求臨床開(kāi)發(fā)差異化，或將是其它ADC賽道選手將要尋找的答案。

       我們也應該意識到，扎堆適應癥跟跑的價(jià)值是絕 對有限的，有限的臨床資源一旦被浪費在大量重復的研發(fā)項目上，那么真正具有價(jià)值的原創(chuàng )藥物研發(fā)項目就會(huì )進(jìn)入停滯。令人欣喜的是不論是已經(jīng)獲批的ADC藥物，還是正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的藥企中，他們都已經(jīng)在不同的血液腫瘤、實(shí)體瘤以及藥物聯(lián)用方向開(kāi)始探索布局，這是一個(gè)良性循環(huán)的現象，也是資本市場(chǎng)所樂(lè )見(jiàn)的。

       結語(yǔ)

       “生物藥、扎堆布局、腫瘤適應癥…”這是目前醫藥圈最高頻的幾個(gè)詞匯，前有PD-1上百家企業(yè)如同下餃子，后有CAR-T藥物扎堆兩個(gè)靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴重，雖然讓很多人感到不解，但是也是目前國內藥企的研發(fā)現狀。不論是官方還是資本市場(chǎng)都在呼吁差異化創(chuàng )新，就目前的形勢而言，ADC藥物正處在一個(gè)良性循環(huán)的正確道路上。

       這不僅體現在A(yíng)DC創(chuàng )新技術(shù)平臺的構建、成熟以及全新靶點(diǎn)的探索以及不同臨床適應癥的開(kāi)發(fā)上，更體現出了目前國內藥企對于差異化做出的回應。機會(huì )稍縱即逝，也許只有走在無(wú)人走過(guò)的道路上，才會(huì )有更多的機會(huì )去創(chuàng )造藥物價(jià)值，最終擁抱市場(chǎng)。雖然大熱之后會(huì )令人眼花繚亂，但不可否認的是，ADC的精彩才剛剛開(kāi)始書(shū)寫(xiě)……

       參考文獻：

       1. Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates.；

       2.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates；

       3.智銀醫藥：抗體偶聯(lián)藥物——精彩才剛剛開(kāi)始；

       4. 豐碩創(chuàng )投：站在全球ADC行業(yè)背景下理解榮昌生物RC48出海