2021年8月8日，榮昌生物-B（09995）宣布與西雅圖基因（Seagen Inc. 納斯達(dá)克：SGEN）達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗。榮昌生物獲得的潛在收入總額將高達(dá)26億美元，包括2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款。這一交易數(shù)額刷新了中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)（license out）交易的最高紀(jì)錄。

       受此利好消息影響，8月10日，榮昌生物早盤(pán)高開(kāi)40%，隨后有所回落。截止下午收盤(pán)，榮昌生物報(bào)21.850港元/股，漲22.35%，總市值585.84億。

       國(guó)內(nèi)首 個(gè)ADC新藥上市 “掘金”百億美元市場(chǎng)

       資料顯示，維迪西妥單抗（disitamab vedotin）（研究代號(hào)“RC48”，商品名“愛(ài)地希”）是其自主研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)（“ADC”）新藥。維迪西妥單抗為Her2-ADC藥物，與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的Her2相結(jié)合從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡或 Her2表達(dá)腫瘤細(xì)胞程序性死亡，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)已顯示出RC48在胃癌治療領(lǐng)域的有效性。

       據(jù)國(guó)金證券統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前美國(guó)僅有羅氏／ImmunoGen的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）與第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201A）兩款Her2-ADC獲批上市，用于治療乳腺癌。與T-DMI相比，RC48表現(xiàn)出結(jié)合力更強(qiáng)和有更強(qiáng)的抗腫瘤潛力的優(yōu)勢(shì)。

       2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批在中國(guó)上市，用于治療局部晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，成為我國(guó)首 個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)ADC新藥。由于在上半年獲批上市，維迪西妥單抗也進(jìn)入了2021年醫(yī)保目錄初步審查名單。

       維迪西妥單抗的分子結(jié)構(gòu)

       值得關(guān)注的是，維迪西妥單抗用于治療胃癌也獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定及快速通道資格，榮昌生物將擇機(jī)啟動(dòng)II期全球多中心臨床試驗(yàn)。7月14日，維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。同時(shí)，其治療尿路皮癌亦獲得美國(guó)FDA的突破性療法認(rèn)定及快速通道資格認(rèn)定，正在開(kāi)展Ⅱ期全球多中心注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。此外，該藥針對(duì)多個(gè)實(shí)體瘤進(jìn)行的晚期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。

       根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球胃癌藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將由2020年的144億美元增至2025年的242億美元，2020年至2025年復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.0%，并于2030年增長(zhǎng)至364億美元。

       2020年，中國(guó)胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到43億美元，預(yù)計(jì)于2025年將增至79億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12.8%；預(yù)計(jì)從2025年至2030年，中國(guó)市場(chǎng)將按10.2%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，至2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)128億美元。

       目前用于胃癌適應(yīng)癥患者的非生物藥物主要為化療藥物。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，例如卡培他濱（于1998年首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)）、順鉑（于1978年首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)）、奧沙利鉑（于2002年首次獲FDA批準(zhǔn)）及依維莫司（于2009年首次獲FDA批準(zhǔn)，專(zhuān)利于2039年到期），目前上述大部分藥物以仿制藥形式上市。

       而已有多款用于胃癌治療的創(chuàng)新生物藥在美國(guó)獲批，許多已被證實(shí)對(duì)治療胃癌具有較好療效且副作用較少的創(chuàng)新生物藥已在美國(guó)獲批準(zhǔn)上市使用。截至2021年5月31日，在中國(guó)有兩款創(chuàng)新生物藥曲妥珠單抗及納武利尤單抗可供使用，其他在美國(guó)已上市產(chǎn)品如雷莫蘆單抗及帕博利珠單抗在中國(guó)尚未獲批。

       這當(dāng)中，僅曲妥珠單抗被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。對(duì)于HER2靶向藥，中國(guó)共7款創(chuàng)新生物藥臨床在研，其中包括浙江醫(yī)藥、杭州多禧生物科技在研的兩款A(yù)DC藥物。榮昌生物透露，維迪西妥單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)具備一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，未來(lái)預(yù)計(jì)在市場(chǎng)份額、市場(chǎng)推廣和準(zhǔn)入分銷(xiāo)等方面仍將面臨一定的競(jìng)爭(zhēng)壓力。

       而中信建投證券分析稱，ADC藥物的設(shè)計(jì)需要對(duì)抗體結(jié)構(gòu)及其靶點(diǎn)、連接鏈、細(xì)胞毒 藥物、偶連方式等進(jìn)行慎重選擇與合理組合，研發(fā)難度較高，目前全球僅批準(zhǔn)11款A(yù)DC藥物。其中HER2 ADC臨床應(yīng)用范圍廣，包括乳腺癌多個(gè)分子亞型、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表預(yù)測(cè)，至2026年Enhertu的年銷(xiāo)售額將達(dá)到62億美元，Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）將達(dá)到23億美元。維迪西妥單抗與T-DM1相比，有良好的結(jié)合力和有更強(qiáng)的抗腫瘤潛力，市場(chǎng)潛力可觀。

       獲美國(guó)ADC巨頭“青睞” 榮昌生物快速回血

       西雅圖基因，原名Seattle Genetics，2020年10月更名為Seagen。作為美國(guó)ADC巨頭，其在ADC藥物上的布局已有很多。

       其中，該公司已有兩個(gè)ADC藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，包括2011年上市的Adcetris（brentuximab vedotin），以及2019年12月獲批上市的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）；在研ADC藥物有Ladiratuzumab Vedotin、Tisotumab vedotin等。

       對(duì)于此次Seagen斥巨資拿下榮昌生物維迪西妥單抗的海外權(quán)益，一些業(yè)內(nèi)投資者推測(cè)，可能是Seagen產(chǎn)品管線中沒(méi)有更好的HER2-ADC有關(guān)，維迪西妥單抗對(duì)傳統(tǒng)HER2靶向治療并不覆蓋的HER2低表達(dá)乳腺癌有效。另有人認(rèn)為，Seagen看中的可能是維迪西妥單抗的UC適應(yīng)癥，RC48治療HER2陽(yáng)性尿路上皮癌的數(shù)據(jù)較為可觀。

       在科創(chuàng)板招股書(shū)中，榮昌生物預(yù)計(jì)在2026年完成維迪西妥單抗用于治療胃癌的Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)，保證其獲得完全上市批準(zhǔn)。2021年7月末前，在中國(guó)提交維迪西妥單抗治療尿路上皮癌適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，力爭(zhēng)在2022年上半年取得附條件批準(zhǔn)上市。同時(shí)，榮昌將持續(xù)推進(jìn)維迪西妥單抗用于治療HER2低表達(dá)乳腺癌的III期注冊(cè)性臨床研究，并爭(zhēng)取于2023年提交新藥上市申請(qǐng)，于2024年獲得上市許可。

       鑒于維迪西妥單抗在HER2低表達(dá)腫瘤治療中的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，以及在聯(lián)合PD-1單抗治療尿路上皮癌的突破性療效，榮昌生物表示，將繼續(xù)開(kāi)展該產(chǎn)品治療HER2低表達(dá)尿路上皮癌與乳腺癌的臨床試驗(yàn)，同時(shí)未來(lái)亦將在維迪西妥單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤方面進(jìn)行探索。

       2020年11月，手握重磅在研生物藥的榮昌生物赴港上市，總募資額達(dá)39.87億港元，創(chuàng)造了2020年全球生物技術(shù)IPO募資最高紀(jì)錄。2021年5月，榮昌生物又宣布赴科創(chuàng)板上市，計(jì)劃募集資金總計(jì)約40億元，募資資金都主要聚焦于泰它西普和ADC等藥物的研發(fā)開(kāi)發(fā)及上市商業(yè)化。若上市成功，榮昌生物有望成為又一支A+H股。

       榮昌生物科創(chuàng)板招股書(shū)顯示，報(bào)告期內(nèi)，公司主要研發(fā)投入項(xiàng)目為注射用泰它西普（RC18）與注射用維迪西妥單抗（RC48），合計(jì)投入金額占研發(fā)投入總額的比例為66.04%。其中，RC48在2018年~2020年度研發(fā)投入總計(jì)超3億元。

       雖然，榮昌生物當(dāng)前已經(jīng)開(kāi)始組建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，但是由于此前并未有產(chǎn)品上市，公司的商業(yè)化能力相對(duì)來(lái)說(shuō)欠缺。而反觀之，西雅圖基因具有豐富的ADC商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)。此次合作有助于RC48全球商業(yè)化推進(jìn)，也促使其進(jìn)一步與Seagean開(kāi)展技術(shù)合作。

       2018年~2020年，榮昌生物凈虧損分別為2.7億元、4.3億元、7億元；研發(fā)費(fèi)用分別為2.16億元、3.52億元和4.7億元。其絕大部分經(jīng)營(yíng)虧損均歸因于研發(fā)開(kāi)支、行政開(kāi)支及財(cái)務(wù)成本。研發(fā)項(xiàng)目“燒錢(qián)”嚴(yán)重。

       而此次license out交易后，研發(fā)費(fèi)用依據(jù)各自享有權(quán)益地區(qū)劃分，Seagen需承擔(dān)起擁有權(quán)益地區(qū)正在進(jìn)行以及未來(lái)將進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)、開(kāi)發(fā)、注冊(cè)成本；榮昌生物承擔(dān)Seagen地區(qū)以外國(guó)家應(yīng)占全球合作試驗(yàn)部分成本。此舉也可以大大減輕榮昌生物全球臨床試驗(yàn)研發(fā)支出負(fù)擔(dān)，并能夠有利于維迪西妥單抗在全球范圍推廣銷(xiāo)售。

       2021年已有15起license out項(xiàng)目 總額逾95.55億美元

       據(jù)新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計(jì)，今年初至8月10日，國(guó)內(nèi)已產(chǎn)生15起license out交易項(xiàng)目，涉及13款創(chuàng)新藥物。相對(duì)于“引進(jìn)來(lái)”而言，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥想要“走出去”顯得難得多，因?yàn)閘icense out要求中國(guó)的研發(fā)標(biāo)的得到國(guó)際巨頭企業(yè)的認(rèn)可。

       不過(guò)，隨著中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新實(shí)力不斷提升，license out的交易金額也在不斷提升。上表中所有披露的交易金額累計(jì)已達(dá)95.55億美元，其中榮昌生物剛宣布的license out項(xiàng)目所產(chǎn)生的交易金額最多，達(dá)到了26億美元。

       梳理發(fā)現(xiàn)，今年以來(lái)的license out交易項(xiàng)目中共有兩款PD-1，分別為百濟(jì)神州的替雷利珠單抗和君實(shí)生物的特瑞普利單抗，兩項(xiàng)交易的價(jià)值分別為22億美元和11.1億美元。替雷利珠單抗（2020年3月進(jìn)入市場(chǎng)）在2020年國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額分別為10.55億元，而君實(shí)生物發(fā)布的2020年年報(bào)營(yíng)業(yè)總收入15.95億元（主要來(lái)自特瑞普利單抗）。

       當(dāng)前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥“出海”趨勢(shì)明顯，而這也是很多創(chuàng)新藥企全球化戰(zhàn)略的布局之一。并且，若成功實(shí)現(xiàn)license out，一方面不僅能夠證明國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的實(shí)力，同時(shí)，另一方面擁有更為廣闊的全球市場(chǎng)，也能夠讓國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥走得更遠(yuǎn)，獲得更多回報(bào)。期待更多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，從“中國(guó)新”走向“國(guó)際新”。

       參考資料：

       1.榮昌生物公告、科創(chuàng)板招股書(shū)

       2.《創(chuàng)海外授權(quán)交易新紀(jì)錄！榮昌生物這款明星ADC藥物憑什么》