# 新聞回顧 #
7月30日，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司宣布，已收到澳洲人類(lèi)研究倫理委員會(huì )就抗體偶聯(lián)藥物（ADC）RC118Ⅰ期臨床試驗簽發(fā)的倫理許可，將在澳洲開(kāi)展針對Claudin18.2表達陽(yáng)性患者的局部晚期不可切除或轉移性惡性實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗。這是榮昌生物旗下藥品首次獲批在澳洲開(kāi)展臨床試驗。
此次在澳洲獲批臨床的RC118，是榮昌生物繼RC48、RC88、RC108之后開(kāi)發(fā)的第4款ADC產(chǎn)品，也是國內申報臨床的第3款Claudin18.2 ADC。
Claudins是一類(lèi)存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成員，是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個(gè)主要成分，主要有兩個(gè)異構體：Claudin18.1和Claudin18.2，其中Claudin18.1主要在肺部表達，Claudin18.2主要在胃上皮細胞中表達，并在原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達，如胃癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌。
目前，Claudin18.2已成為不少制藥公司關(guān)注的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。全球范圍內靶向Claudin18.2靶點(diǎn)的技術(shù)路線(xiàn)幾乎囊括了所有主流方向：?jiǎn)慰寺】贵w、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，下面具體介紹。
單抗
所有在研項目中，安斯泰來(lái)制藥開(kāi)發(fā)的Zolbetuximab是進(jìn)展最快的單克隆抗體，也是全球第一個(gè)針對Claudin 18.2靶點(diǎn)的單抗。
在2019年公布的一項Ⅱ期臨床結果顯示，Zolbetuximab聯(lián)合化療一線(xiàn)治療Claudin 18.2陽(yáng)性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期臨床達到主要研究終點(diǎn)，特別針對Claudin 18.2高表達組，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）較對照組組延長(cháng)了3個(gè)月，OS延長(cháng)7個(gè)月。
根據患者腫瘤體積的變化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶點(diǎn)的癌細胞比例≥70%的患者，對于Zolbetuximab有著(zhù)更加顯著(zhù)的反應，腫瘤體積的縮小程度以及疾病控制率（DCR）顯著(zhù)高于Claudin 18.2靶點(diǎn)比例＜70%的患者。同時(shí)，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達到23%。
目前，Zolbetuximab有關(guān)胃及胃食管結合部癌的試驗已經(jīng)推進(jìn)到III期，胰 腺癌適應癥推進(jìn)到臨床II期。
CAR-T
國內布局Claudin 18.2 CAR-T療法的企業(yè)包括科濟藥業(yè)和傳奇生物。CT041是科濟生物自主研發(fā)的一款人源化Claudin 18.2 CAR-T產(chǎn)品，擬開(kāi)發(fā)用于治療Claudin 18.2表達陽(yáng)性、既往經(jīng)系統治療后出現進(jìn)展或復發(fā)的晚期胃腺癌/食管胃結合部腺癌、胰 腺癌等適應癥。2020年5月，CT041在美國獲批臨床；2020年8月，該產(chǎn)品首次在中國獲批臨床，針對的適應癥為Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤。CT041已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）和美國FDA批準進(jìn)入臨床試驗，在北京大學(xué)腫瘤醫院、梅奧診所等多家著(zhù)名臨床機構進(jìn)行開(kāi)放標簽、多中心、Ib期臨床試驗，以評估其治療晚期胃癌、食管胃結合部腺癌或胰 腺癌的安全性和有效性。
雙抗
鑒于單抗賽道的競爭激烈，一部分企業(yè)開(kāi)始布局Claudin18.2雙抗賽道。SPX-301是Sparx Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)的一款同時(shí)靶向Claudin18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx Therapeutics 公司具有自主知識產(chǎn)權的SMARTOPTM模式構建。
去年6月，Sparx Therapeutics 公司在 2020 AACR年會(huì )上首次公布了SPX-301的臨床前結果：SPX-301與單抗藥物有類(lèi)似的PK特征，能有效抑制穩定表達 Claudin 18.2的MC38腫瘤生長(cháng)，且免疫原性較低，安全性較好，目前該公司已經(jīng)啟動(dòng) SPX-301 的中試和安全性評價(jià)。
另外，安進(jìn)/百濟神州共同研發(fā)的 Claudin 18.2/CD3 雙抗 AMG910 在去年7月，獲得 NMPA 的 IND 批復，AMG910 在國外正在開(kāi)展 70 例 Claudin 18.2 陽(yáng)性胃癌患者的 I 期臨床試驗。
ADC
ADC藥物（抗體耦聯(lián)藥物）是近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點(diǎn)研究方向。ADC以單克隆抗體作為化療的載體，將化療藥物精準釋放到腫瘤細胞內部，發(fā)揮強效殺傷作用，這種靶向性的化療，既能使療效明顯提高，又能降低化療藥物給全身正常組織或系統帶來(lái)的毒副作用，實(shí)現1+1>2的抗腫瘤效應。
康諾亞和樂(lè )普生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CMG901是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的靶向Claudin18.2的ADC藥物。
CMG901可通過(guò)多種機理殺傷腫瘤細胞，一方面，CMG901可通過(guò)Claudin18.2特異結合Claudin18.2陽(yáng)性細胞，繼而被內吞進(jìn)入細胞溶酶體。溶酶體中的蛋白酶將鏈接體降解后會(huì )釋放微管抑制劑MMAE，導致腫瘤細胞的細胞周期停滯并誘發(fā)細胞凋亡。另一方面，CMG901的抗體部分為人IgG1亞型，還可通過(guò)ADCC和CDC效應殺傷Claudin18.2陽(yáng)性細胞。
目前，康諾亞正在中國開(kāi)展CMG901用于無(wú)標準治療的晚期實(shí)體瘤的開(kāi)放、劑量探索和劑量擴展I期臨床研究處于受試者入組階段。
另外石藥集團開(kāi)發(fā)的靶向Claudin 18.2的ADC——SYSA1801已獲得FDA授予的孤兒藥資格。臨床前體外和體內的動(dòng)物試驗顯示，SYSA1801能有效通過(guò)抗Claudin 18.2抗體靶向腫瘤細胞并發(fā)生內吞，將小分子毒素帶入腫瘤細胞，進(jìn)而起到治療腫瘤作用。臨床前試驗顯示，SYSA1801對胃癌、胰 腺癌以及肺癌，均具有優(yōu)異的體內外活性和良好的安全性，有望在臨床試驗中展現出良好的治療效果。
Claudin18.2靶點(diǎn)作為腫瘤治療領(lǐng)域下一代非常有潛力的靶點(diǎn)，成為各方角逐的重點(diǎn)。公開(kāi)資料顯示，截至2021年6月30日，國內共有25款在研產(chǎn)品，其中9款已進(jìn)入臨床階段，除上述藥企外，恒瑞醫藥、再鼎醫藥、復星醫藥等大佬都有入局。
然而，Claudin 18.2的研發(fā)并非一帆風(fēng)順，作為具有4次跨膜結構的膜蛋白，相比于可溶性蛋白靶標，Claudin 18.2結構復雜，具有多個(gè)疏水跨膜區，往往在宿主細胞中表達水平極低。因此，如何獲得高品質(zhì)的Claudin18.2抗原成為新項目研發(fā)需要考慮的瓶頸。市場(chǎng)最終將會(huì )如何演變，唯有時(shí)間能給出答案。
參考：
1. Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；
2. 2020 AACR Abstract534；
3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32909；
4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191；
5.Klamp T, Schumacher J, Huber G, et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases[J]. Cancer research, 2011, 71（2）: 516-527.
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