【新聞事件】：昨天阿斯列康宣布FDA批準了其一型IFN（IFNI）受體抗體Saphnelo(通用名anifrolumab-fnia)用于正在使用標準療法的中重度系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的治療。這個(gè)決定是根據兩個(gè)TULIP三期臨床和一個(gè)叫做MUSE的二期臨床結果。Saphnelo緩解多個(gè)器官包括皮膚和關(guān)節癥狀、并降低甾體激素的使用。這是繼2011年葛蘭素Benlysta上市后10年來(lái)第一個(gè)上市的SLE藥物，也是第一個(gè)上市的IFN受體抗體拮抗劑。這個(gè)藥物是AZN于2004年從Medarex 收購，現在還有幾個(gè)針對不同器官的三期臨床在進(jìn)行中。
【藥源解析】：SLE是個(gè)常見(jiàn)系統性自身免疫疾病，美國據估計有30-150萬(wàn)患者。此前過(guò)去60年只有葛蘭素的Benlysta一個(gè)SLE產(chǎn)品上市、而且效果一般，在一個(gè)三期臨床被安慰劑逼平。SLE是個(gè)高度異質(zhì)性的疾病大雜燴、機理非常復雜，患者全身多種器官出現自身免疫反應。因為機理復雜所以調控免疫應答的多個(gè)通路的多個(gè)節點(diǎn)都似乎可能有一定幫助，現在的治療策略也是五花八門(mén)、基本上有上市藥物的自身免疫機理都有在SLE的臨床。SLE和敗血癥、轉移腫瘤等頑疾類(lèi)似發(fā)病時(shí)已經(jīng)亂七八糟、一地雞毛，新藥成功率極低。過(guò)去幾年失敗的重要產(chǎn)品包括UCB和百健的CD40L抗體DZP、Xencor的XmAb5871、強生的IL23受體抗體Stelara、和賽諾菲/Ablynx的vobarilizumab。
IFNI是介導免疫應答的重要信號因子，在抗病毒、抗癌領(lǐng)域有重要作用。化學(xué)修飾的IFN本身已經(jīng)是上市藥物，很多現在開(kāi)發(fā)的免疫療法也都與局部促進(jìn)釋放IFNI有關(guān)，如STING、TLR激動(dòng)劑，IFNI分泌不足也是重癥新冠患者的一個(gè)主要特征。SLE患者通常IFNI水平異常，60-80%的SLE患者IFNI誘導基因（ISG）表達偏高。Saphnelo因阻斷IFNI受體所以可以大范圍抑制這些基因的表達，但IFNI是個(gè)功能繁多、見(jiàn)風(fēng)使舵的信號因子，并不是抑制其功能就能抑制自身免疫反應。Saphnelo的第一個(gè)三期臨床TULIP1實(shí)際上錯過(guò)了主要終點(diǎn)，AZN分析了該試驗結果在后來(lái)的TULIP2設計做出若干重要改動(dòng)才獲得成功。TULIP1用的臨床終點(diǎn)SRI-4要求部分器官徹底改善，而TULIP2用的BICLA則要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛蘭素SLE藥物Benlysta上市用的終點(diǎn)、所以比較容易被FDA接受。BICLA雖然歐洲認為可以作為上市標準，但此前FDA是否接受會(huì )這個(gè)終點(diǎn)并不明確。
通常FDA批準新機理藥物上市要求兩個(gè)三期的陽(yáng)性結果，但這個(gè)標準似乎有些松動(dòng)、尤其是缺少標準療法的多發(fā)嚴重疾病。和最近上市的AD藥物Aduhelm一樣，Saphnelo和Benlysta也都分別失敗一個(gè)三期臨床。和Aduhelm審批類(lèi)似，一個(gè)二期臨床數據也用來(lái)打補丁。這些嚴重疾病患者急需即使療效一般的藥物，但因為療效平庸市場(chǎng)滲透通常也比較艱難。Benlysta上市10年剛剛年銷(xiāo)售超過(guò)10億美元，而Aduhelm已經(jīng)遭遇多家機構拒絕使用或支付的待遇、Saphnelo面臨類(lèi)似壓力。這些復雜疾病治療必須機理上細分、借鑒腫瘤精準療法各個(gè)擊破。多數近期批準的腫瘤新藥在all-comer中療效會(huì )被噪音埋沒(méi)，同樣SLE這樣疾病藥物如果想看到明顯療效也要找到類(lèi)似腫瘤EGFR、ALK變異這樣賊頭明確的部落，否則歷盡千辛萬(wàn)苦也只能找到雞肋藥物。
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