7月23日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布在與FDA協(xié)商后，自愿撤回 Opdivo(nivolumab，納武利尤單抗，俗稱(chēng)O藥) 在美國市場(chǎng)單藥用于此前接受過(guò)索拉非尼(sorafenib)治療的肝細胞癌(HCC)患者適應癥。
BMS這一決定是基于今年4月份腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )的會(huì )議和隨后與FDA的討論。
O藥遭遇滑鐵盧，K藥獲加速批準認可
O藥于2017年9月根據FDA的加速批準計劃首 次獲批二線(xiàn)治療HCC，是第 一個(gè)被批準用于HCC的免疫治療藥物。
加速批準基于 I/II期 CheckMate-040 試驗的數據。這是一項多中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增及擴展研究。共納入262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，結果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為15%-20%，疾病控制率（DCR）為58%-64%。進(jìn)一步隨訪(fǎng)結果顯示，未接受索拉非尼治療的患者，O藥二線(xiàn)治療的中位總生存期（OS）達到15.6個(gè)月。鑒于此，FDA批準O藥用于HCC的二線(xiàn)治療。
然而，在確證性臨床試驗CheckMate-459中，根據預先指定的分析，O藥與索拉非尼一線(xiàn)治療肝癌，盡管達到了與先前加速批準相一致的ORR數據，但OS的主要終點(diǎn)沒(méi)有達到統計學(xué)意義。基于此，FDA 腫瘤咨詢(xún)委員會(huì )以 5:4 的票數反對了O藥的繼續加速批準。
值得注意的是，肝癌二線(xiàn)另一款PD-1——默沙東的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，俗稱(chēng)K藥）對比安慰劑用于晚期HCC二線(xiàn)治療的Ⅲ期研究KEYNOTE-240結果發(fā)布：這一研究并未達到既定的有統計學(xué)意義的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益。
K藥組和安慰劑組的中位OS分別為13.9個(gè)月vs 10.6個(gè)月；中位PFS分別為3.0個(gè)月vs 2.8個(gè)月；ORR分別為16.9% vs 2.2%。雖然在OS和PFS方面同樣取得了陰性結果，但FDA的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )卻以8：0的結果贊成了K藥肝癌二線(xiàn)適應癥的加速批準。
國產(chǎn)PD-1助力肝癌免疫治療
O藥是全球首 款、也是中國首 款獲批上市的PD-1抑制劑。2014年，O藥在美國獲得FDA的加速批準，2018年又在中國獲批上市。但是在HCC適應癥后來(lái)的確證性試驗中沒(méi)法達到此前預期的主要終點(diǎn)OS。四年嘔心瀝血，結局不太理想。
O藥此次失利的部分原因可能在于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理：調整調動(dòng)體內免疫平衡需要時(shí)間，加上晚期肝癌患者的身體機能進(jìn)入下行通道，導致很多患者無(wú)法堅持到體內免疫系統的正常化就發(fā)生疾病進(jìn)展，一定程度上解釋了OS未達到統計學(xué)意義的結果。
在 O 藥二線(xiàn)肝癌適應癥撤銷(xiāo)之后，在美國， K 藥還可繼續用于二線(xiàn)肝細胞癌的治療，但是尚未在國內獲批。至此，中國患者目前僅有兩款免疫藥物單藥可用于肝癌二線(xiàn)，且均為國產(chǎn)藥物，以下簡(jiǎn)單介紹。
卡瑞利珠單抗
2020年，恒瑞醫藥研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體——卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）獲NMPA批準，用于二線(xiàn)治療HCC，成為國內首 個(gè)獲批治療肝癌的PD-1抑制劑。
此次獲批主要基于一項卡瑞利珠單抗治療既往系統性治療失敗的中國晚期肝細胞癌的全國多中心II期臨床研究結果。這也是截至目前，全球首 個(gè)且規模最大的針對中國肝癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究。該研究由解放軍東部戰區總醫院秦叔逵教授和復旦大學(xué)附屬中山醫院任正剛教授共同牽頭。研究共入組220例患者，結果顯示：所有患者的ORR為14.7%；中位OS期為13.8個(gè)月，所有患者的6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為74.4%和55.9%；疾病進(jìn)展后繼續使用卡瑞利珠單抗的患者仍可獲益。
卡瑞利珠單抗自問(wèn)世以來(lái)，獲得了國內外腫瘤領(lǐng)域廣泛認可。因出色的療效和安全性，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療方案被列入 2019 版國家肝癌診療規范，2020 年，卡瑞利珠單抗被納入 CSCO 肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤臨床診療指南推薦。
替雷利珠單抗
今年6月，NMPA正式批準第二款國產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗（商品名：百澤安）單藥用于至少經(jīng)過(guò)一種全身治療的HCC患者。替雷利珠單抗是由百濟神州研發(fā)的一款人源化lgG4抗 PD-1單克隆抗體。此次批準是基于一項名為RATIONALE 208的研究結果。
這是一項全球開(kāi)展的單臂、多中心、開(kāi)放性、II期研究。研究共納入249例既往接受過(guò)至少一種全身治療的HCC患者，結果顯示，患者中位PFS達2.7個(gè)月，中位OS為13.2個(gè)月，比肩國際同類(lèi)藥物既往公布數據。同時(shí)，研究中發(fā)現，近80%客觀(guān)緩解患者能夠持續病情緩解超過(guò)一年，提示患者人群一旦起效，則不易耐藥，抗腫瘤作用穩定而持久。此外，本研究中，有3例患者達到了完全緩解（CR），讓我們看到了肝癌被“治愈”的希望。
肝癌是最 具有“中國特色”的惡性腫瘤之一。據統計，中國每年超過(guò)30萬(wàn)人死于肝癌，占全球肝癌死亡人數的一半左右。不同于歐美國家，我國肝癌的發(fā)生與慢性乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)，且多數患者初診時(shí)即為中晚期。因此，基于我國患者的肝癌臨床研究顯得尤為重要。為廣大中國肝癌患者提供新的更有效的治療手段，是臨床最為迫切的需求，也是民族制藥企業(yè)的責任。
PD-1/PD-L1免疫抑制劑是這幾年抗癌領(lǐng)域最 熱門(mén)的話(huà)題。這類(lèi)藥受益人群廣，且可能帶來(lái)臨床治愈的超級幸存者，備受腫瘤患者的關(guān)注。國產(chǎn)藥物中，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗走在國產(chǎn)肝癌免疫藥物的最 前端，未來(lái)可期。我們也期待，未來(lái)能有更多的治療藥物/方案面世，造福更多肝癌患者。
參考：
1. Bruno Sangro, Chiun Hsu, Yoon-Koo Kang, et al. CheckMate 040: Efficacy, Hepatic Safety, and Biomarkers of Nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2019 Abstract: 0200.
2. Pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized, phase III KEYNOTE-240 study. 2021ASCO GI，abs268.
3. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020.
4. Results from a global Phase 2 study of tislelizumab, an investigational PD-1 antibody, in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
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