7月28日，是已故諾貝爾獎得主巴魯克·布隆伯格的誕辰日，為紀念這位乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者，世界衛(wèi)生組織決定，每年的世界肝炎日從2011年開始定為7月28日。肝炎，種類繁多，對人類健康威脅最大的莫過于乙肝、丙肝；索非布韋的誕生，現(xiàn)已將丙肝征服；而乙肝，仍嚴重威脅人類的生命健康，尤其是對我國，治療藥物的發(fā)現(xiàn)更是依賴于我們自己。故，世界肝炎日到來之際，很有必要對乙肝治療藥物進行梳理，以跟隨神藥的早日出現(xiàn)。
HBV的全球負擔
乙肝病毒（HBV），是典型的嗜肝性DNA病毒，慢性感染乙肝病毒會發(fā)展成為肝硬化、肝功能代謝失償甚至肝癌。據統(tǒng)計，2013年大約有686000例死亡病例是由乙肝病毒感染所引起，全球范圍估計有2.57億人患有慢性乙型肝炎；盡管當前的**使用很成功，但感染仍然是威脅健康的難題，且藥物治療不令人滿意。
HBV的生命周期
通過多年的研究，已對HBV復雜的生命周期進行了較為細致的分析，且提出了多個潛力靶點。
HBV病毒首先通過乙肝表面抗原（HBsAg）協(xié)同轉運至肝細胞內，隨后，病毒通過釋放衣殼在細胞中轉運到核孔，HBV進一步釋放環(huán)狀DNA（rcDNA），以傳遞到細胞核。在細胞核中，rcDNA被宿主聚合酶轉化為共價閉合環(huán)狀DNA，即cccDNA，其可以低拷貝數存在于受感染的肝細胞中。
cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復制的原始模板，雖然其含量較少，每個肝細胞內只有約5～50個拷貝，但對乙肝病毒的復制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細胞核內的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，被認為是抗病毒治療的最主要目標。而該過程所相關的蛋白質和酶也自然被認為是已被證實或潛在的治療靶點；如HBV聚合酶/逆轉錄酶（pol/RT）、乙型肝炎x蛋白、核心蛋白、乙型肝炎e抗原（HBeAg），等等。
經典上市藥物
雖然，HBV尚無法根治，但目前已有多個藥物用于臨床病程的控制，如經典的拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋，等等。
拉米夫定
屬核苷類似物，是目前對慢性HBV治療最有效的一線藥物，作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。但由于該藥不能清除細胞內HBVcccDNA的復制，對乙肝病毒cccDNA沒有作用，停藥后復發(fā)率高，長期應用可導致病毒變異。
國內對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：葛蘭素史克、上海迪賽諾、安徽貝克生物、石家莊龍澤制藥、萬全萬特制藥、福建廣生堂藥業(yè)、北京福源醫(yī)藥、安徽省先鋒制藥、山東羅欣藥業(yè)、中孚藥業(yè)，等等。
阿德福韋酯
一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物，于細胞內被激酶磷酸化為具有活性作用的二磷酸鹽，此產物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通過整合到病毒鏈后使其發(fā)生鏈終止。大規(guī)模臨床研究顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中，阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異較晚，且發(fā)生率低。
國內對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：北京雙鷺藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、福建廣生堂藥業(yè)、葛蘭素史克、齊魯制藥、上海益生源藥業(yè)、辰欣藥業(yè)、杭州中美華東制藥、南京威爾曼，等等。
恩替卡韋
為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用；能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，細胞內的半衰期為15h。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，以抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的活性。
國內對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：中美上海施貴寶制藥、福建廣生堂藥業(yè)、山東魯抗醫(yī)藥、海南中和藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、江西青峰藥業(yè)、湖南華納大藥廠、蘇州東瑞制藥、山東新時代藥業(yè)、湖南千金協(xié)力藥業(yè)，等等。
全球在研藥物
為了攻克乙肝，研究一直從未停滯，且大多研究認為治療乙肝的最終目的是消除核內cccDNA，或者抑制cccDNA的轉錄活性。現(xiàn)，研究的方向主要集中于控制病毒侵入、抑制病毒DNA轉錄、抑制病毒粒子的包裝和釋放，尤其是封閉和降解cccDNA，等；《Clin Liver Dis》總結當下HBV藥物Pipeline如下。
小結
繼HCV治療藥物取得里程碑突破后，過去幾年，研究者對HBV的治療研究興趣再次復蘇，是20多年后首次開始探索HBV pol/RT以外的多個新靶點；盡管當下尚未見重磅炸 彈的影子，但從上述藥物開發(fā)管線不難看出，隨著分子生物學的突破，以及新療法的推出，HBV必將如同HCV一樣，得到最為有效的控制！
參考：
1.Drugs in the Pipeline for HBV. doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006
2.Global Epidemiology of Viral Hepatitis. doi.org/10.1016/j.gtc.2020.01.001
3.CDE官網
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