【新聞事件】：今天再生元、阿斯列康宣布將聯(lián)手開(kāi)發(fā)GPR75拮抗劑作為新型減肥藥，二者將平分開(kāi)發(fā)成本和銷(xiāo)售利潤。GPR75是個(gè)孤兒GPCR(即內源性配體未知)，最近再生元通過(guò)對64萬(wàn)人的基因分析發(fā)現萬(wàn)分之四的人群GPR75蛋白缺失部分片段，這個(gè)人群比對照體重低5.3公斤、肥胖風(fēng)險低54%。小鼠GPR75敲除后對高脂肪食物耐受（即體重增加放緩）、而且純合子效果優(yōu)于雜合子（體重增加分別比野生對照低44%、25%）
【藥源解析】：在基因編輯、mRNA、PROTAC等高度復雜生物技術(shù)興起的現在，這是向最傳統小分子藥物的回歸。GPCR是一大類(lèi)膜受體，負責將來(lái)自胞外信息通過(guò)第二信使傳遞到胞內。很多傳統藥物都是GPCR配體，2000年統計當時(shí)有約一半上市藥物是GPCR配體、可見(jiàn)成藥性的優(yōu)勢。但這些傳統GPCR藥物多是通過(guò)動(dòng)物表型篩選而來(lái)，之所以數目眾多一是因為很多GPCR是感應5HT、多巴胺這樣小分子信號分子，所以配體分子結構非常簡(jiǎn)單、容易得到。二是GPCR配體影響動(dòng)物行為，也容易在當時(shí)的篩選體系中被發(fā)現。三是20世紀整個(gè)工業(yè)界對me-too藥物非常友好，很多GPCR藥物都是me-too藥物。
但這個(gè)項目卻是現代藥物發(fā)現框架下的產(chǎn)物。64萬(wàn)人基因測序20世紀是無(wú)法想象的，人體基因學(xué)數據遠比動(dòng)物給藥后躺平更能預測治療效果。現在的篩選程序也復雜、嚴格很多，不僅化合物規模和多樣性已經(jīng)不是Paul Janssen時(shí)代能比擬的，大范圍蛋白選擇性、組織暴露、通路生物標記等測試也都有了突飛猛進(jìn)的改善。GPR75拮抗劑與80年前的阿 片受體拮抗劑雖然名稱(chēng)接近，但藥理內涵不可同日而語(yǔ)。前者可能需要與GPR75高活性結合、與類(lèi)似受體幾乎沒(méi)有活性、在中樞甚至中樞不同區域藥物分布與活性可以合理解釋GPR75下游信號影響和體重變化。而后者可能除了能與阿 片受體結合外其它信息非常有限，所以到底怎么讓動(dòng)物對疼痛更耐受、到了人體如果無(wú)效怎么改進(jìn)都是一頭霧水。
肥胖是很多常見(jiàn)病如糖尿病、心血管疾病的根基，現在更有一個(gè)尚無(wú)任何藥物的NASH正在成為肝移植頭號殺手，所以減肥可以說(shuō)是慢性病正本清源的總閘。但是減肥也是對藥物安全性要求最高的適應癥，此前所有中樞減肥藥無(wú)不因為毒副作用（主要是中樞副作用）而面對肥胖這個(gè)巨大市場(chǎng)望洋興嘆。Qysmia、Contrave、 Beliq曾令投資者報以厚望，CB1拮抗劑Acomplia 更是被譽(yù)為明日之星。它們之前的Fen-Phen組合令惠氏、甚至后來(lái)的仿制藥廠(chǎng)傷筋動(dòng)骨。正是中樞靶點(diǎn)的復雜性令注射用GLP1激動(dòng)劑成為最成功的減肥藥，減肥針在以前是個(gè)自相矛盾的術(shù)語(yǔ)。人體基因學(xué)雖然揭示了終端用戶(hù)需求但也不是包退包換。PSCK9可以說(shuō)是人體基因學(xué)發(fā)現的模范靶點(diǎn)，但最后市場(chǎng)環(huán)境令這類(lèi)藥物表現欠佳。減肥領(lǐng)域最重要的突破之一是瘦素（leptin）的發(fā)現，但并未因此上市大眾減肥新藥。再生元的研究也重新發(fā)現了一些已知減肥靶點(diǎn)如MC4等，但這些靶點(diǎn)即使在現在技術(shù)支持下成藥性障礙還是無(wú)法解決。
Aduhelm的銷(xiāo)售預測展示了常見(jiàn)大眾病藥物的巨大潛力，這可能吸引制藥界重新思考所謂的重磅藥物模式、最近幾天中樞藥物曝光頻繁。另一個(gè)因素是社會(huì )可能開(kāi)始重新評估不同疾病藥物的投入與收益比。早就有人抱怨專(zhuān)科病如腫瘤有點(diǎn)投資過(guò)度、但給社會(huì )的回報卻有限，比如美國1991年有4.3萬(wàn)人死于乳腺癌、22年后的2013年仍有4.1萬(wàn)人死于這個(gè)疾病。雖然人口在增加（這22年人口增長(cháng)~25%）、在變老，但這個(gè)改進(jìn)與165億美元的乳腺癌治療費用有點(diǎn)不匹配。肥胖這個(gè)影響數億人的基礎病確實(shí)需要制藥業(yè)一些關(guān)注。
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