近日，Alnylam Pharmaceuticals（以下簡稱Alnylam）宣布，該公司開發(fā)的皮下注射RNA干擾（RNAi）療法vutrisiran的上市申請已獲FDA受理，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導（hATTR）淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。

       目前，Alnylam公司已有三款RNAi藥物獲批上市，分別為Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及Oxlumo（Lumasiran）。

       RNAi技術簡介

       RNAi是一種基因沉默現(xiàn)象，由小干擾RNA (siRNA)通過RNA誘導沉默復合物 (RISC)而介導靶mRNA的降解，抑制其翻譯。因為這一機制的優(yōu)點在于它可以靶向沉默基因組中的任何基因，具有強力和持久的作用機制。它不但能夠解決致病蛋白“不可成藥”的難題，而且可以顯著降低治療次數(shù)，提高患者用藥的依從性，從而達到更好的治療效果。

       RNAi療法一波三折的研發(fā)之路

       RNAi療法的發(fā)展之路充滿了崎嶇。

       相關機制于1998年首次發(fā)現(xiàn)，并斬獲2006年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。之后，大批制藥公司涌入RNAi賽道，不幸的是，由于技術問題，當時RNAi療法相關臨床試驗并未取得良好療效，而且**問題也成了限制RNAi療法發(fā)展的瓶頸。2010年代早期，一大批生物制藥公司和資本離場。

       然而，Alnylam公司并沒有因為大型藥企的離場而受到影響，在Alnylam公司的堅持下，隨著在化學修飾以及遞送方面不斷取得新的突破，Onpattro（patisiran）在2018年成功獲批，用于治療hATTR引起的神經(jīng)性損傷，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準上市的首 款RNAi藥物，成功點燃了RNAi療法的市場熱情。

       什么是ATTR？

       甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種罕見的進行性疾病，由錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）組成的淀粉樣沉積在人體器官和組織中的異常堆積導致。

       ATTR可影響身體的許多器官和組織，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及心臟、 腎 臟、胃腸道和眼睛等器官。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）是該疾病的兩種臨床表現(xiàn)形式。

       hATTR影響了全球約50000人，是一種罕見且致命的遺傳性疾病。該病的治療方法通常側(cè)重于癥狀管理，這一領域的醫(yī)療需求亟待滿足。

       此次vutrisiran的獲批是基于一項名為HELIOS-A的研究。HELIOS-A是一項隨機、開放標簽、III期臨床研究，旨在評估vutrisiran的療效和安全性。

       此次試驗共有164例患有hATTR淀粉樣變性并多發(fā)性神經(jīng)病的患者參與。結(jié)果顯示，接受治療9個月時，vutrisiran組患者mNIS+7評分（評估神經(jīng)病損傷的一種方式）與基線相比平均下降2.24點，而歷史安慰劑組平均上升14.76點（評分上升意味著癥狀惡化，下降意味著癥狀減輕）。

       在評估患者生活質(zhì)量的Norfolk QoL-DN評分方面，vutrisiran的患者與歷史安慰劑組相比，評分改善16.2點。同時，對患者行走速度等其它生理指標的評估也得到改善。

       vutrisiran利用了Alnylam的增強穩(wěn)定化學（ESC）-GalNAc-偶聯(lián)遞送平臺，提高了效力和代謝穩(wěn)定性，讓患者只需每3個月接受一次皮下注射治療即可。

       vutrisiran在III期臨床試驗中令人鼓舞的療效和安全性結(jié)果，進一步增強了研究者們對RNAi療法潛力的信心。

       Alnylam公司三款已上市RNAi藥物獲批情況

       Onpattro

       Onpattro已在美國和歐盟分別于2018年8月10日和8月30日獲批，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準上市的首 款RNAi藥物。隨后，Onpattro陸續(xù)在德國、日本、英國、加拿大、巴西等國家獲批推出，用于治療hATTR淀粉樣變性。

       業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景十分看好。醫(yī)藥市場調(diào)研機構EvaluatePharma預測，Onpattro在2024年的銷售額將達到13.08億美元。

       Givlaari

       2019年11月21日，Alnylam公司的Givlaari（givosiran）獲FDA批準，用于治療患有急性肝卟啉癥（AHP）的成年患者。

       Givlaari是一種皮下使用的N－乙酰半乳糖胺結(jié)合RNAi療法，是繼Onpattro之后第二款獲得FDA批準上市的RNAi新藥。

       AHP是一種罕見的遺傳性疾病，由于血紅素生成過程中代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定誘發(fā)因素下出現(xiàn)具有神經(jīng)**的卟啉前體異常高水平蓄積而發(fā)病。該病可導致嚴重的疼痛和麻痹、呼吸衰竭、癲癇發(fā)作和**狀態(tài)的改變。由于發(fā)作是急性突發(fā)的，有時甚至可能造成永 久性神經(jīng)損傷和死亡。

       Givlaari的批準基于一項94例急性肝卟啉癥患者參與的III期臨床試驗：其中48例患者接受Givlaari治療，46例患者接受安慰劑治療，結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，Givlaari組卟啉癥發(fā)作減少了70％。

       Oxlumo

       2020年11月23日，F(xiàn)DA批準了Alnylam公司的Oxlumo（Lumasiran）上市，用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）患者，這是Alnylam公司獲得FDA批準的第3款RNAi療法。

       原發(fā)性高草酸尿癥I型(PH1)是一種超級罕見病，病因為肝 臟過氧化丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏，導致草酸產(chǎn)生過多，過量的草酸生成導致腎衰竭（草酸主要從尿中排泄，因此腎 臟是其沉積的主要靶器官），臨床表現(xiàn)為高草酸尿癥和反復尿路結(jié)石，具有顯著的發(fā)病率和死亡率。

       Oxlumo是一種皮下注射RNAi藥物，搭載了ESC-GalNAc遞送平臺，靶向編碼肝 臟中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通過降低GO的表達來降低肝 臟草酸鹽的產(chǎn)生。

       Oxlumo的獲批主要基于一項III期研究ILLUMINATE-A的積極數(shù)據(jù)。ILLUMINATE-A是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入組30例年齡≥6歲的PH1患者。2019年12月，Alnylam公司公布了 ILLUMINATE-A 的部分數(shù)據(jù)：與安慰劑相比，Oxlumo在3至6個月的24小時尿草酸鹽排泄達到了主要療效終點。該研究還在全部六個次要終點上取得了統(tǒng)計學上顯著的結(jié)果，同時也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。

       在Oxlumo獲批之前，PH1唯一的治療選擇是使用一種叫做“過度水合”的方法，即使用過量的液體稀釋草酸鹽。而Oxlumo的使用只需要每三個月皮下注射一次，可以大大減輕患者的治療痛苦。

       精益求精

       ——獨有的RNAi靶向遞送平臺規(guī)避脫靶效應

       RNAi療法在開發(fā)中也遇到了獨特的挑戰(zhàn)。這包括如何將RNAi療法靶向遞送到細胞中，避免脫靶效應產(chǎn)生的毒副作用等等。基于十數(shù)年的研發(fā)工作，Alnylam在靶向遞送RNAi療法和降低其毒副作用方面取得了長足的進步。

       Alnylam的增強穩(wěn)定化學（ESC）遞送技術平臺通過對RNAi療法的RNA片段進行GalNAc化學修飾，不但提高其穩(wěn)定性，而且可以促進RNAi療法的肝 臟靶向遞送。這一技術在Givlaari上首次得到應用。然而，這種療法仍然有可能在肝 臟沉默其它非靶點基因，從而導致肝 臟**的發(fā)生。

       RNAi脫靶效應是引起毒副作用的一個主要原因，為了減少這一脫靶效應，研究人員在RNA片段中故意添加了一個乙二醇核酸（Glycol Nucleic Acid，GNA）。加入GNA能夠在維持RNAi與靶點結(jié)合的特異性同時，降低了它與脫靶位點的結(jié)合能力，進一步提高了RNAi療法的特異性和安全性。Alnylam將這一技術稱為ESC+技術。這一技術在Alnylam的多款在研療法中已經(jīng)得到應用并且獲得概念驗證。

       從罕見病到常見病

       ——Alnylam公司展示RNAi療法廣闊前景

       作為開發(fā)RNAi藥物的領導者，目前，Alnylam公司正在四個疾病領域大力發(fā)展創(chuàng)新的RNAi藥物：遺傳疾病、心臟代謝疾病、肝感染性疾病，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和眼部疾病。

       得益于獨特的遞送手段，Alnylam公司的研發(fā)項目從I期臨床進展到III期臨床試驗結(jié)果積極的成功率達到59.2%，遠遠高于行業(yè)平均值。

       Alnylam已計劃將RNAi療法治療的疾病領域從罕見病擴展到常見病，如高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和2型糖尿病等等，造福更多病患。

       如今，RNAi技術已經(jīng)開始騰飛，而這僅僅是個開始。

       RNAi仍然是一種非常新的治療方法，隨著RNAi途徑功能新發(fā)現(xiàn)和遞送方法的不斷更新，將會有更多的奇跡，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。

       參考：

       1. Alnylam nets FDA nod for Oxlumo, its 3rd rare disease drug, and plans unique value-based deals.

       2.https://www.biospace.com/article/fda-grants-priority-review-to-alnylam-s-rnai-therapy-for-primary-hyperoxaluria-type-1/.

       3. Alnylam Presents Positive Results from HELIOS-A Phase 3 Study of Investigational Vutrisiran. Retrieved April 19, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210419005552/en.