新聞事件
今天美國生物技術(shù)公司Delani公布了其Hunter綜合癥（也稱MPS II）藥物DNL310一期臨床的部分患者數(shù)據(jù)。這個試驗共招募17位患者、今天公布的是A組5位患者24周硫酸類肝素和神經(jīng)絲蛋白等生物標(biāo)記的數(shù)據(jù)。雖然血液和脊髓液（CSF）硫酸類肝素分別下降51%和90%、硫酸皮膚素下降75%，但CSF神經(jīng)絲蛋白水平不僅沒有下降反而上升36%、血液中上升15%?；€神經(jīng)絲蛋白水平較高的患者也沒有受益，而據(jù)專家估計CSF神經(jīng)絲蛋白水平需下降20%以上才能轉(zhuǎn)化為治療收益。盡管如此，Delani還是準(zhǔn)備將這個藥物推進(jìn)三期臨床。受此消息影響今天Delani下滑15%。
藥源解析
Hunter氏癥是溶酶體儲存疾病之一，是一種罕見遺傳疾病、發(fā)病率在十萬分之一左右。病人因為IDS基因變異而無法降解復(fù)雜多糖，導(dǎo)致這些物質(zhì)在多種組織蓄積?，F(xiàn)在的酶替代療法如沙爾的Elaprase只適合輕度病人，更關(guān)鍵的是因為酶無法通過血腦屏障所以最嚴(yán)重的中樞癥狀無法改善。Delani管理層說如果能把IDS遞送到中樞那么這個疾病基本會得到有效治療。除了酶代替療法、Sangamo的體內(nèi)基因編輯療法SB-913也曾令兩位患者的代謝生物標(biāo)記水平下降，但因為外周血中沒有檢測到編輯后基因表達(dá)的IDS所以這個療法的開發(fā)據(jù)說已經(jīng)終止。
Denali產(chǎn)品線全是老年退行性疾病藥物，靶點尋找主要依靠人體基因?qū)W數(shù)據(jù)。退行性疾病靶點多在中樞，除了靶點復(fù)雜這個核心障礙外藥物遞送也是一個大問題。血腦屏障雖然把很多**物質(zhì)擋在指揮部以外，但也令指揮部內(nèi)部件整修非常困難。別說抗體、酶等生物藥，小分子藥物進(jìn)入中樞也不容易。連多巴胺這樣的超小分子進(jìn)中樞也要走后門，借助前藥左旋多巴與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合的關(guān)系。DNL310是一個IDS和一個所謂轉(zhuǎn)運載體（TV）的融合蛋白，利用鐵轉(zhuǎn)運蛋白受體進(jìn)入中樞。除了轉(zhuǎn)運IDS、他們還用這個技術(shù)平臺遞送其它治療性蛋白和抗體藥物。
CSF硫酸類肝素水平下降說明藥物可能確實部分進(jìn)入中樞、這本身對于酶代替療法來說是個重要技術(shù)突破，但這個水平是否可以轉(zhuǎn)化為收益卻有待驗證。神經(jīng)絲蛋白是細(xì)胞受傷后泄漏到胞外的蛋白、可能更能反映疾病改善程度，藥物治療沒有下降可能與疾病發(fā)展階段有關(guān)、也可能需要更長時間用藥才能看到療效。此前一個小型臨床研究發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)絲蛋白水平24周內(nèi)可能增加90%以上，所以也不排除DNL310已經(jīng)抑制了這個蛋白水平的增長、給予更長時間會進(jìn)一步改善。增加劑量也是一個改善療效的策略，但因為70%患者已經(jīng)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)、劑量增加空間有限。生物標(biāo)記如同熱身賽，贏了不一定說明能捧回世界杯、輸了卻令人信心受損。藥物沒有改善生物標(biāo)記可能是藥物無效、也可能神經(jīng)絲蛋白壓根就與患者癥狀改善無關(guān)，無論哪種情況都沒有達(dá)到去風(fēng)險的目的。沒有對照的5人數(shù)據(jù)無法評價這個藥物的療效，直接進(jìn)入三期顯然風(fēng)險巨大。
Denali由基因泰克原高管創(chuàng)建，是一家非常高調(diào)的生物技術(shù)公司、當(dāng)年以創(chuàng)紀(jì)錄募資IPO。他們最成熟的項目是帕金森氏癥藥物L(fēng)RRK2抑制劑，去年百健出資5.6億首付、4.6億股票認(rèn)購、加上11億潛在里程金與Denali聯(lián)手開發(fā)這個項目。Denali有兩個LRRK2抑制劑、其中DNL151因藥代性質(zhì)更好將在明年開始三期臨床，但據(jù)專家估計這個資產(chǎn)去風(fēng)險同樣需要一段時間。FIC遠(yuǎn)看山有色、但真正去爬可是對技術(shù)水平、意志品質(zhì)的嚴(yán)峻考驗。
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