新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情自2019年底暴發(fā)以來(lái)，仍在全球范圍內蔓延，截至目前，全球已累計報告逾1.9億例COVID-19確診病例，逾411萬(wàn)名患者死亡，給全人類(lèi)造成了巨大災難。
針對COVID-19，除了加快**接種工作外，尋找更安全有效的治療方案同樣非常迫切。回顧百年流感（1918-2020）歷史，真正讓人類(lèi)社會(huì )免于流感影響的手段是"流感**+口服特 效 藥"的"防+治"組合，尤其是口服抗流感藥物（奧司他韋等）的出現，讓人們在感染流感病毒后，只需自行服藥、簡(jiǎn)單防護即可保持正常的社會(huì )活動(dòng)。
對于新冠防治，"新冠**+口服抗新冠藥"也是更優(yōu)的選擇，更方便、社會(huì )成本更低，目前，全球有多款小分子抗病毒候選藥物處于臨床研究階段，近日，又有兩款藥物有新進(jìn)展，為抗疫勝利帶來(lái)了希望。
老藥新用--masitinib（馬賽替尼）
masitinib（馬賽替尼）是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，能夠競爭性抑制新冠病毒的主要蛋白酶3CLpro的活性，從而抑制新冠病毒的復制。
小鼠體內試驗表明，masitinib治療只需6天就能將小鼠肺部和鼻子中的新冠病毒滴度降低為原來(lái)的1%以下，并且肺部炎癥也有所減輕。此外，masitinib在體外實(shí)驗中對新冠α、β、γ突變株同樣有效。
本次masitinib的研究使用了"老藥新用"的策略--科學(xué)家們首先在1900種已在臨床使用的藥物里進(jìn)行篩選，尋找能抑制普通冠狀病毒感染的藥物。
108種藥物從中脫穎而出，并被進(jìn)一步用于檢測其對新冠病毒的抑制能力。最終，研究人員們開(kāi)始評估篩選出的20種藥物是否會(huì )抑制3CLpro這一關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中抑制能力最強的是一種叫做masitinib的分子。
研究人員在動(dòng)物模型中實(shí)際評估masitinib的抗新冠效果。他們使用了20只表達人類(lèi)ACE2受體的小鼠，讓它們通過(guò)鼻腔感染新冠病毒。之后，這些小鼠被分為兩組，一組接受masitinib治療（25 mg/kg，每天兩次），另一組接受安慰劑作為對照。
動(dòng)物實(shí)驗結果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理（來(lái)源：參考1）
在治療的第六天，研究人員們開(kāi)始分析治療效果，并發(fā)現masitinib顯著(zhù)降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情況。小鼠的生存率、體重減輕程度、以及臨床評分等也均有改善。
綜合來(lái)看，研究人員們指出masitinib能在治療的第六天將病毒載量減少99%以上。論文的最后，研究人員們總結指出masitinib展現了良好的病毒抑制效果，且能減少肺部炎癥，增強肺部功能。應當評估這一療法在新冠患者中的效果。而從作用機制上看，masitinib的最 佳治療窗口是在感染的早期，因為它有望顯著(zhù)抑制病毒的復制，第一時(shí)間控制病情。口服給藥的特性，也讓它更容易得到應用。
此外，masitinib除了能有效抑制新冠病毒及其突變株以外，還對多種冠狀病毒和小RNA病毒有效，具有治療其他病毒感染疾病的潛力，可作為一種廣譜抗病毒 藥物。
廣譜中和抗體--S2H97
針對新冠病毒的中和抗體是治療以及預防COVID-19的重要手段之一，然而隨著(zhù)多種新冠突變病毒的出現，有些中和抗體的中和效力顯著(zhù)下降。如何應對新冠病毒的不斷演化，開(kāi)發(fā)具有"廣譜效應"，并且避免病毒逃逸的中和抗體或者新冠**是研究人員需要解決的重要問(wèn)題。
近日，研究人員發(fā)現了一款名為S2H97的廣譜中和抗體，這一抗體對多種Sarbe冠狀病毒亞屬的病毒株保持中和活性。SARS病毒和MERS病毒這些在人類(lèi)中造成疾病的冠狀病毒均屬于Sarbe冠狀病毒亞屬。
在倉鼠中進(jìn)行的攻毒實(shí)驗中，預先給動(dòng)物注射S2H97，與對照組動(dòng)物相比，能夠將病毒RNA拷貝數目降低超過(guò)1萬(wàn)倍。最后，研究人員檢測了受到新冠病毒感染的患者或者新冠**接種者的血清中，是否包含與S2H97結合位點(diǎn)相同的抗體。他們發(fā)現，血清中與S2H97競爭結合同一位點(diǎn)的抗體非常少。研究人員在論文中指出，這可能是因為S2H97結合的表位不容易被接觸到，引發(fā)免疫系統反應的能力不強。然而，鑒于S2H97表現出的廣譜中和效應，以后基于刺突蛋白的RBD（受體結合域）設計的免疫抗原，可以將這一表位暴露出來(lái)，從而更有效地激發(fā)和S2H97相似的中和抗體。
基于對抗體中和能力廣度的檢測可能發(fā)現更為保守的抗原表位，支持開(kāi)發(fā)對免疫逃逸抵抗能力更強的抗體或**，應對未來(lái)可能出現的新冠狀病毒。
COVID-19疫情已成為全球性的大流行，給全球經(jīng)濟和人們生命健康造成極大的破壞。科研人員也在迅速開(kāi)展各項研究。病毒學(xué)家進(jìn)一步揭示了新冠病毒多種蛋白的結構及功能。新冠疫情發(fā)展至今，已有越來(lái)越多的專(zhuān)家認可**預防+藥物治療是新冠疫情防治最 佳的醫學(xué)干預組合。然而相比**的陸續推出，市場(chǎng)尚未出現真正能夠治療新冠肺炎的"特 效 藥"。盡管面臨挑戰，但黎明就在眼前。
參考來(lái)源：
1. Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827；
2. Starr et al., (2021). SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03807-6.
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