近日,兩款PD-L1×4-1BB雙抗的臨床試驗申請獲NMPA受理,分別為基石藥業(yè)的NM21-1480和普米斯生物的PM1003。目前,一批制藥企業(yè)相繼布局4-1BB靶點(diǎn),輝瑞、BMS、華海、齊魯...且被廣泛應用于CAR-T、CAR-NK等細胞療法中。
4-1BB(CD137)為一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子,屬于腫瘤壞死因子受體家族分子(TNFR);主要在抗原啟動(dòng)的T細胞上表達,在靜止的T細胞上不表達。除了在T細胞表面表達外,4-1BB還在樹(shù)突細胞(DC,dendritic cell)、NK細胞等細胞表面表達。
當4-1BB與其配體4-1BBL結合后,激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路,進(jìn)一步產(chǎn)生共刺激信號誘導CD4+和CD8+T細胞的活性,促進(jìn)T細胞的增殖。此外,4-1BB與4-1BBL的結合也可刺激巨噬細胞產(chǎn)生多種炎癥細胞因子,如IL-6、TNF-α等,進(jìn)一步增強抗腫瘤免疫。
全球多家企業(yè)布局 臨床研究遇阻,如何絕境翻盤(pán)
4-1BB作為激動(dòng)性受體,與PD-1等抑制性受體“去剎車(chē)”功能不同,主要發(fā)揮“踩油門(mén)”的作用。盡管兩者機制迥異,但均可有效增強免疫細胞的抗腫瘤活性;然而,在PD-1和CTLA-4等靶點(diǎn)如火如荼的發(fā)展背景下,4-1BB等激動(dòng)劑抗體的臨床進(jìn)展并不順利。
據藥智數據,目前全球目前已有多款4-1BB激動(dòng)型抗體進(jìn)入臨床研究階段,臨床進(jìn)展最快的為Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。盡管兩款藥物早期的研發(fā)之路并不順利,反復在療效平庸和肝**過(guò)大兩個(gè)極端徘徊,但近年來(lái)在聯(lián)用方案下出現絕境翻盤(pán)的可能。
(1)Urelumab是一款由BMS研發(fā)的全人源IgG4單克隆抗體,于2005年進(jìn)入人體試驗。2008年,由于出現兩例因肝**導致的受試者死亡,Urelumab試驗中止。研究人員認為肝**源于過(guò)高的劑量,因此在隨后的試驗中調整了藥物劑量,但劑量下降后藥物的治療作用并不明顯。對于Urelumab單藥治療,須思考如何平衡**并在腫瘤微環(huán)境中達到適合的藥物暴露水平以實(shí)現治療療效的問(wèn)題。
2016年,Urelumab的研究出現峰回路轉。在與O藥的聯(lián)用方案中,聯(lián)用方案治療PD-L1陽(yáng)性黑色素瘤患者ORR達50%;對于PD-L1陰性患者,聯(lián)用的ORR達47%,療效優(yōu)異。但是,聯(lián)用方案在非小細胞肺癌、大B細胞淋巴瘤和頭頸部鱗癌中表現并不樂(lè )觀(guān),針對這三種疾病的客觀(guān)緩解率均不足5%。筆者認為,考慮到O藥單藥在非小細胞肺癌和頭頸部鱗癌的表現,聯(lián)用數據實(shí)際上難言亮眼。
(2)Utomilumab是一款由Pfizer研發(fā)的全人源IgG2單克隆抗體。與Urelumab作用機制不同,Utomilumab既可激活4-1BB,又可阻斷與4-1BBL的結合,因此對免疫細胞的激動(dòng)能力相對較溫和,安全性較高。但安全性的受益犧牲了療效,臨床試驗顯示Utomilumab抗腫瘤活性并不高。
Utomilumab也在探索與PD-1抑制劑聯(lián)用的方案。2016年,輝瑞公布了Utomilumab聯(lián)用K藥的Ⅰb期臨床試驗結果,結果顯示,聯(lián)用方案治療實(shí)體瘤整體ORR達26%(6/23)。常見(jiàn)的不良事件包括皮疹、疲勞、發(fā)燒等,無(wú)3級及以上不良事件。
國內也有一批企業(yè)布局4-1BB單抗,如華海藥業(yè)、天演藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、懷越生物、智康弘義等。
其中天演藥業(yè)的ADG106是一款全人源阻斷激動(dòng)型抗CD137 IgG4單克隆抗體,可以一種天然的類(lèi)似配體的方式激活CD137,同時(shí)阻斷CD137配體介導的負反饋信號,并擁有特異性Fc受體交聯(lián)反應。在2021年ASCO上,天演藥業(yè)公布了ADG106的Ⅰ期爬坡試驗數據,截至2020年1月17日,未觀(guān)察到DLT,無(wú)3級及以上不良事件,DCR達57%。
PD-L1×4-1BB雙抗結合 激活T細胞,降低脫靶**
鑒于雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結合位點(diǎn),有望進(jìn)一步增強對靶細胞的殺傷,目前許多企業(yè)均著(zhù)力布局雙特異性抗體。憑借雙抗分子對腫瘤細胞表面靶點(diǎn)(如PD-L1、HER2)和4-1BB親和力的不同,寄希望于雙抗藥物優(yōu)先結合腫瘤細胞表面靶點(diǎn),再激活T細胞,降低脫靶**。
目前,Pieris Pharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的雙抗,天境生物布局4-1BB×Claudin18.2雙抗,Genmab、科望醫藥、基石藥業(yè)、普米斯生物、齊魯制藥、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB雙抗。除了雙抗藥物外,百利藥業(yè)的四抗藥物GNC-035和GNC-039亦覆蓋了4-1BB這一靶點(diǎn),凸顯出企業(yè)對這一靶點(diǎn)極高的關(guān)注度。
PRS-343是一款4-1BB×HER2雙特異性抗體,通過(guò)精確鎖定HER2陽(yáng)性癌細胞,有望減少包括肝**在內脫靶**。在2019 SITC大會(huì )上,Pieris公布了PRS-343Ⅰ期臨床數據,截至2019年10月23日,PRS-343治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者ORR達11.11%(2/18),DCR達100%,TRAE均為1-2級,未觀(guān)察到DLT。公司計劃在2021年啟動(dòng)PRS-343針對晚期胃癌的Ⅱ期試驗。
天境生物和ABL Bio公司合作研發(fā)的TJ-CD4B為全球首 款靶向4-1BB和Claudin18.2的雙抗,2021年4月獲FDA批準開(kāi)展針對實(shí)體瘤的臨床試驗。臨床前研究表明,TJ-CD4B僅在腫瘤微環(huán)境中顯示出強效的抗腫瘤活性,在外周組織中**十分低下;此外,即使在Claudin 18.2低表達的情況下,TJ-CD4B也能與腫瘤細胞結合,具有使更多患者受益的潛力。
GEN1046是一款由Genmab和BioNTech合作研發(fā)的靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體。GEN1046的結構設計基于DuoBody平臺,通過(guò)在兩個(gè)IgG1抗體的Fc CH3區域引入K409R和F405L突變形成。為了減少抗體的ADCC和CDC作用,抗體的L234、L235和D265進(jìn)行突變,減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結合。2020 SITC年會(huì )披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗數據,GEN1046治療ORR達6.5%(4/61),DCR達65.6%,并且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細胞肺癌(2/6)患者中觀(guān)察到部分緩解。總的來(lái)說(shuō),GEN1046在非小細胞肺癌中表現可圈可點(diǎn),但在其他的腫瘤中表現并不盡人意。
科望醫藥的ES101可同時(shí)靶向PD-L1和4-1BB。ES101含有兩條相同重鏈,單臂可同時(shí)靶向兩種抗原,即抗體的每一個(gè)臂都可同時(shí)結合腫瘤細胞表面的PD-L1和T細胞表面的4-1BB。ES101與腫瘤細胞表面的PD-L1結合,可以解除PD-1/PD-L1介導的免疫檢查點(diǎn)抑制效應;另一方面ES101也可以結合T細胞表面的4-1BB,但是只有當ES101結合了PD-L1之后,4-1BB結合域才有可能驅動(dòng)4-1BB分子在T細胞表面的聚集,這就使得4-1BB介導的免疫激活效應集中于腫瘤附近的T細胞,有效降低了潛在的脫靶**。
總結
不僅是4-1BB,其他針對共刺激受體的激動(dòng)型抗體,如CD28、OX40、GIRT、ICOS,在臨床進(jìn)展上遭遇了一系列的挑戰,如TeGenero的CD28激動(dòng)劑TGN1412在2006年造成了嚴重醫療事故,基因泰克的OX40激動(dòng)劑MOXP0916聯(lián)合阿特利珠單抗治療實(shí)體瘤ORR不足4%。有專(zhuān)家認為,企業(yè)不應再執著(zhù)于免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑藥物的研發(fā),因為這類(lèi)藥物成功的概率實(shí)在太低。
當然,也有一批企業(yè)對這一賽道充滿(mǎn)信心,選擇從抗體的親和力、表位選擇、效價(jià)、簇形成、Fcγ受體相互作用等方面對抗體進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。此外,在臨床試驗中,劑量的調整也是重要的調整策略。同時(shí),藥物的聯(lián)用和雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)或許會(huì )給這一靶點(diǎn)賦予新的生命力,但須警惕研發(fā)的同質(zhì)化。免疫治療路途漫漫,衷心希望這一靶點(diǎn)在未來(lái)煥發(fā)出巨大生機。
數據與信息來(lái)源:企業(yè)公告、藥智數據等公開(kāi)信息
責任編輯:三七
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