由中國醫藥保健品進(jìn)出口商會(huì )與上海博華國際展覽有限公司重磅打造的CPhI“思享會(huì )”——2021新藥研發(fā)與CMC高峰論壇, 將于2021年7月16-17日在上海龍之夢(mèng)大酒店盛大召開(kāi)，以“激蕩大時(shí)代，揚帆新十年”為主題，從源頭創(chuàng )新到CMC研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，揭密新藥研發(fā)先行者們的破局之道。大會(huì )開(kāi)幕之際，組委會(huì )特別邀請到博安生物制造與供應鏈副總裁王廣泉博士加入CPhI“思享會(huì )”2021 創(chuàng )新破局系列專(zhuān)訪(fǎng)。

       王廣泉博士將在本次會(huì )議專(zhuān)題七：生物大分子藥工藝驗證與商業(yè)化生產(chǎn)論壇上做主旨演講，演講題目：生物藥從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉移。

       王廣泉博士，現任綠葉制藥集團博安生物制造與供應鏈副總裁。畢業(yè)于美國北卡羅來(lái)納州立大學(xué)，獲得化學(xué)工程專(zhuān)業(yè)博士學(xué)位，并在杜克商學(xué)院獲得工商管理碩士（MBA）學(xué)位，擁有美國項目管理專(zhuān)業(yè)人員認證（PMP)。王博士擁有近20年年國際知名藥企研發(fā)管理經(jīng)驗，先后在拜耳制藥（Bayer）、杰特貝林(CSL Behring)、百特(Baxter Healthcare)、夏爾制藥 (Shire)開(kāi)展生物藥的生產(chǎn)工藝研究、技術(shù)轉移、生產(chǎn)線(xiàn)建設及認證工作，為近 30 種生物藥提供產(chǎn)品生命周期管理和 GMP 生產(chǎn)技術(shù)支持，實(shí)現產(chǎn)品產(chǎn)能和品質(zhì)提升。同時(shí)，王博士在牽頭組織兩個(gè)大型生物藥廠(chǎng)建設過(guò)程中，基于質(zhì)量設計（QbD）理念，實(shí)施廠(chǎng)房設計、設備驗證和生產(chǎn)工藝驗證等工作，建立了產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和生命周期管理框架，確保產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)率，并順利通過(guò)美國 FDA認證。2018年7月入職綠葉制藥以來(lái)，負責生物藥商業(yè)化生產(chǎn)車(chē)間的建設與運營(yíng)，并作為主要負責人之一推動(dòng)了綠葉第一個(gè)生物藥博優(yōu)諾（貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥）在中國的獲批與成功上市。

       記者：博安生物擁有多個(gè)創(chuàng )新抗體和生物類(lèi)似藥的臨床開(kāi)發(fā)管線(xiàn)，也有CAR-T細胞治療這類(lèi)新興療法的涉足，請問(wèn)三者在貴司的研發(fā)重心占比是怎樣的？

       王廣泉：博安生物成立于2013年成立，作為一家全面綜合性生物制藥公司，專(zhuān)業(yè)從事治療用抗體開(kāi)發(fā)，專(zhuān)注于腫瘤科、自身免疫疾病、疼痛和內分泌疾病，目前已構建了10多個(gè)擁有國際知識產(chǎn)權保護的創(chuàng )新抗體以及8個(gè)生物類(lèi)似藥的產(chǎn)品組合。

       首先，公司創(chuàng )建伊始重點(diǎn)布局生物類(lèi)似藥項目研發(fā)，以此搭建了穩定的細胞株開(kāi)發(fā)平臺、高效的細胞培養/純化工藝開(kāi)發(fā)體系和完善的生物藥分析平臺，推動(dòng)了近10個(gè)項目的順利開(kāi)展，其中博優(yōu)諾®（貝伐珠單抗注射液生物類(lèi)似藥）已于2021年4月30獲批上市。

       其次，博安生物始終堅持創(chuàng )新在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要地位，及其對生物制藥企業(yè)發(fā)展所產(chǎn)生的強大推動(dòng)作用。公司在生物藥物研發(fā)平臺構建完善過(guò)程中，逐步布局創(chuàng )新抗體藥物項目研發(fā)，建立了全人抗體轉基因小鼠及噬菌體展示、雙特異 T-cell Engager 、抗體藥物偶聯(lián)（ADC）三大技術(shù)平臺，擁有完全自主知識產(chǎn)權的新冠病毒肺炎中和抗體項目已完成中國Ⅰ期臨床試驗，即將開(kāi)展美國Ⅱ期臨床試驗。

       最后，博安作為創(chuàng )新型的生物技術(shù)公司，特別關(guān)注全球范圍內的創(chuàng )新生物技術(shù)研發(fā)熱點(diǎn)，在CAR-T細胞治療等新興領(lǐng)域提前布局項目研發(fā)，預期將為公司未來(lái)幾年的創(chuàng )新發(fā)展起到極大推動(dòng)作用。

       記者：博安生物已建立起一體化的抗體開(kāi)發(fā)平臺，覆蓋了從靶點(diǎn)驗證、抗體藥物發(fā)現、到CMC產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的完整流程，這些自有的技術(shù)平臺的優(yōu)勢有哪些，是否會(huì )轉借其他藥企進(jìn)行生物藥的開(kāi)發(fā)？ 

       王廣泉：目前，博安生物構建了完整的從抗體生成及先導優(yōu)化物、細胞系建立及工藝開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉移、中試生產(chǎn)及商業(yè)化生產(chǎn)的全整合型產(chǎn)業(yè)鏈，與很多biotech公司相比，博安生物具有biopharma的運作實(shí)力。

       公司基于全人抗體轉基因小鼠及噬菌體展示技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的新型冠狀病毒肺炎重組全人源單克隆中和抗體LY-CovMab，無(wú)需經(jīng)過(guò)傳統的抗體人源化過(guò)程，從Spike蛋白免疫到中和抗體獲得僅用了不到50天，大大提高了抗體開(kāi)發(fā)速度。此外，LY-CovMab采用特殊的Fc序列設計，可避免抗體依賴(lài)的增強作用發(fā)生，避免為病毒所用加重細胞因子風(fēng)暴，從而提高了抗體藥物的安全性和臨床的成功率。該項目已完成的一項評價(jià)LY-CovMab注射液?jiǎn)未谓o藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及免疫原性的中國I期臨床研究結果顯示：LY-CovMab具有良好的安全性和耐受性，為后期臨床試驗的開(kāi)展提供了明確的參考依據。

       現階段，公司的所有技術(shù)平臺均重點(diǎn)服務(wù)于公司自有的豐富的研發(fā)項目產(chǎn)品線(xiàn)，未來(lái)可根據實(shí)際情況探討與創(chuàng )新生物技術(shù)公司合作開(kāi)展生物藥物研發(fā)的可行性。

       記者：技術(shù)轉移是一個(gè)復雜的系統工程，大分子生物藥在技術(shù)轉移過(guò)程中有哪些關(guān)鍵要素需要注意，有哪些難點(diǎn)需要克服？

       王廣泉：技術(shù)轉移的目標為實(shí)現研發(fā)與生產(chǎn)之間的產(chǎn)品和工藝知識的傳達，在不同生產(chǎn)場(chǎng)所內或之間實(shí)現產(chǎn)品高質(zhì)量生產(chǎn)。期間涉及的所有能支持對工藝理解的信息構成了生產(chǎn)工藝、變更策略、工藝驗證方案和不斷持續性改進(jìn)的基礎，也為工藝開(kāi)發(fā)提供了非常有價(jià)值的洞察信息，包括產(chǎn)品質(zhì)量、工藝性能和工藝控制策略。技術(shù)轉移過(guò)程中需要著(zhù)重關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)有以下幾點(diǎn)：

       1、有效的知識管理

       工藝相關(guān)信息的有效獲取與分析對于工藝理解和驗證非常重要。知識管理不僅是數據采集，而且包括系統的分析與歸納總結，目標是通過(guò)歷史數據更加了解工藝與產(chǎn)品，并保證這些知識在公司內的受控保存和傳發(fā)。在技術(shù)轉移工程中應有專(zhuān)門(mén)的SME負責工藝知識，要深知“魔鬼在細節中”的重要性。

       2、高效的技術(shù)轉移團隊

       結合具體的技術(shù)轉移項目特點(diǎn)，組建架構、角色和職責明確的技術(shù)轉移團隊，包括轉移雙方的決策者、相關(guān)職能領(lǐng)域的主題專(zhuān)家。借助項目經(jīng)理良好的團隊工作技巧，確立團隊內共同接受的溝通、協(xié)作方式，確保團隊成員對于項目信息及進(jìn)展始終處于同一水平，高效推動(dòng)轉移進(jìn)程。技術(shù)轉移完成后，一定要組織lessons learned的總結或復盤(pán)會(huì )議，以便提升未來(lái)技術(shù)轉移效率與有效性。

       3、精準的風(fēng)險評估及轉移方案制訂

       風(fēng)險/差距分析和評價(jià)是對關(guān)鍵質(zhì)量屬性、工藝性能EHS等方面有直接或間接影響的風(fēng)險進(jìn)行定性或定量評估的過(guò)程，使用系統的風(fēng)險評估方法評估風(fēng)險如何影響工藝（例如FMEA）以及相應的降險措施，為技術(shù)轉移計劃及方案的制訂提供指導。風(fēng)險評估及轉移方案的制訂需要技術(shù)人員注重技術(shù)細節，反復推敲，必要時(shí)還要實(shí)施小規模實(shí)驗以及工程批的生產(chǎn)來(lái)評估風(fēng)險對產(chǎn)品與工藝的影響。

       記者：生物藥生產(chǎn)有哪些瓶頸亟待解決，如何提升產(chǎn)業(yè)核心能力？

       王廣泉：伴隨生物技術(shù)水平的大幅提升、大批海外高層次人才歸國創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)、高水準CRO/CDMO/CMO公司迅速發(fā)展，我國自主知識產(chǎn)權生物藥新藥研發(fā)如“雨后春筍”般爆發(fā)式增長(cháng)。同時(shí)，國際化的生物藥新藥項目普遍創(chuàng )新度較高，其中不乏獲得美國FDA“突破性療法”、“孤兒藥”、“快速通道”以及歐盟EMA“優(yōu)先藥物”等認定，均較大程度地保障了新藥國際臨床的高質(zhì)量開(kāi)展和上市申請的優(yōu)先快速審評審批，未來(lái)FDA、EMA等國際監管機構批準的生物藥物新藥中將會(huì )有越來(lái)越多的中國產(chǎn)品。

       我國生物藥物產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新能力顯著(zhù)增強的同時(shí)，認識到在供應鏈管理、制造科學(xué)技術(shù)人才引進(jìn)和發(fā)展、資金保障等方面仍面臨較大的發(fā)展瓶頸，是全面提升產(chǎn)業(yè)核心能力的關(guān)鍵所在。

       1、供應鏈管理方面

       伴隨近年來(lái)我國生物藥物領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展以及新型冠狀病毒肺炎疫情帶來(lái)的深遠影響，生物反應器、層析系統、配/儲液車(chē)等設備和培養基、納濾/超濾膜包等耗材及物料的需求量激增，對供應鏈風(fēng)險管理形成了加大沖擊。同時(shí)，由于我國抗體藥物研發(fā)起步較晚，與其配套的國產(chǎn)設備、物料和耗材供應鏈十分薄弱，市場(chǎng)基本由歐美和日本跨國公司壟斷且價(jià)格昂貴。特別是新型冠狀病毒肺炎發(fā)生以來(lái)，大量**、中和抗體新藥項目的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，導致全球范圍的供應鏈風(fēng)險加大，對中國的影響尤為突出，關(guān)鍵物料/耗材的供貨周期一度達到8-10個(gè)月，甚至更久。另外設備耗材價(jià)格年年上漲，但藥品價(jià)格在集采壓力下逐年下跌，對藥品制造行業(yè)造成很大壓力。

       對策：地方政府將招商策略適當向生物藥物生產(chǎn)所需關(guān)鍵設備、物料/耗材的國際主流品牌和國內新興品牌供應商傾斜，吸引其在當地建設生產(chǎn)基地，促進(jìn)或加速設備、物料/耗材國產(chǎn)化進(jìn)程，逐步完善生物藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。鑒于目前供應鏈的嚴峻形勢，建議生物藥的集采時(shí)間點(diǎn)要考慮供應鏈的挑戰與生物藥制造企業(yè)的固定資產(chǎn)高投入，給企業(yè)一定的緩沖時(shí)間來(lái)完善產(chǎn)業(yè)化核心能力，從而進(jìn)一步降低成本，為集采做好準備。

       2、制造科學(xué)技術(shù)人才引進(jìn)/發(fā)展方面

       新藥創(chuàng )制絕不是一個(gè)廉價(jià)勞動(dòng)力輸出的行業(yè)，它需要大量包括藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、臨床醫學(xué)、統計學(xué)以及工程學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人才，需要多方面專(zhuān)業(yè)人才相互融合，通力協(xié)作。具有較高工程設備專(zhuān)業(yè)能力、熟悉藥政法規、具有工匠**的制造科學(xué)技術(shù)人才，在科研成果轉化、工藝開(kāi)發(fā)、商業(yè)化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，具體表現在：

       工藝開(kāi)發(fā)離不開(kāi)設備，設備是工藝開(kāi)發(fā)的基礎。選擇合適的設備進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)及放大可以解決工藝問(wèn)題、保證產(chǎn)品質(zhì)量、控制產(chǎn)品成本。制造科學(xué)技術(shù)人員熟知設備原理、具備工程學(xué)知識、了解制藥機械行業(yè)發(fā)展動(dòng)態(tài)，可以根據工藝的要求選擇匹配的工藝設備，甚至可以根據工藝要實(shí)現的目標，有針對性定制特殊設備。在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，可以根據產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）與研發(fā)人員共同進(jìn)行風(fēng)險分析、確認主要的工藝參數（CPP）；在技術(shù)轉移過(guò)程中，可以參與綜合評估轉移方與接收方的設備設施條件，識別差異、評估工藝轉移風(fēng)險，提供有效的解決方案，推動(dòng)創(chuàng )新科技成果成功轉化落地，真正實(shí)現新藥的社會(huì )效益和商業(yè)價(jià)值。

       對策：持續注重高層次人才引進(jìn)的同時(shí)，通過(guò)實(shí)施“金藍領(lǐng)”培訓項目、創(chuàng )新職稱(chēng)評審和技能人才等級認定等方面政策的方式，為制造一線(xiàn)的專(zhuān)業(yè)技能人才引進(jìn)及職業(yè)發(fā)展提供優(yōu)質(zhì)環(huán)境，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供人才保障。

       3、資金保障方面

       生物藥新藥臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程漫長(cháng)，新藥發(fā)現-成藥性評價(jià)-臨床試驗-生產(chǎn)線(xiàn)建設-GMP體系構建與持續完善各環(huán)節均投資巨大且前期研究及試驗的數據未必能很好地預示未來(lái)的臨床試驗結果，尤其是面對新的作用靶點(diǎn)和藥物機制，加劇了后期大規模臨床試驗結果的不確定性，每年數億元的研發(fā)投入對企業(yè)的經(jīng)營(yíng)狀況和持續的資金保障能力提出很高挑戰。

       對策：各級政府在對創(chuàng )新藥物研發(fā)投入以及高標準生產(chǎn)線(xiàn)建設進(jìn)行支持的基礎上，鼓勵生物醫藥企業(yè)采取多種方式進(jìn)行融資，鼓勵生物醫藥企業(yè)上市并給予政策支持，推動(dòng)金融機構加大對生物醫藥企業(yè)的信貸支持力度。

       記者：博安生物抗腫瘤生物藥博優(yōu)諾從獲批到發(fā)貨，僅僅用了10天時(shí)間，可見(jiàn)背后生產(chǎn)能力之強大。請問(wèn)貴司是如何做到的？在成功商業(yè)化上有什么經(jīng)驗分享？

       王廣泉：博優(yōu)諾®用于治療晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌和轉移性結直腸癌。該產(chǎn)品獲得上市批準后，為了盡快幫助更多患者實(shí)現臨床獲益，滿(mǎn)足治療所需，博安生物的所有團隊齊心協(xié)力，克服種種困難與挑戰，僅用10天時(shí)間順利完成了包裝生產(chǎn)、檢驗放行、物流運輸等環(huán)節的無(wú)縫銜接，彰顯了公司高效的運營(yíng)管理能力以及“以患者為中心”的使命與責任。

       博優(yōu)諾®這一高效的發(fā)貨速度得益于博安生物成熟的商業(yè)化生產(chǎn)能力與完備的質(zhì)量管理體系。落成于2019年7月的博安生物現代化產(chǎn)業(yè)化基地，主要負責抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)轉移和商業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)。本著(zhù)為我國乃至全球患者提供高品質(zhì)創(chuàng )新生物藥物的目標，該產(chǎn)業(yè)化基地在建設之初即引入先進(jìn)設計理念，采用國際一流品質(zhì)的工藝、設備與管理系統，符合中國、歐盟與美國等多個(gè)GMP標準，以確保為各地患者提供全球標準、質(zhì)量過(guò)硬的好藥。博安生物擁有完善的全整合型產(chǎn)業(yè)鏈，已在規模投產(chǎn)、銷(xiāo)售團隊建設、市場(chǎng)準入等環(huán)節做好積極準備，同時(shí)協(xié)同綠葉制藥集團在腫瘤藥領(lǐng)域積淀多年的商業(yè)化資源和網(wǎng)絡(luò )，博優(yōu)諾®的商業(yè)化前景值得期待。

關(guān)于思享會(huì )

       時(shí)      間 | 2021年7月16-17日

       地      點(diǎn) | 上海龍之夢(mèng)大酒店

       主辦單位 | 中國醫藥保健品進(jìn)出口商會(huì )、上海博華國際展覽有限公司

       協(xié)辦單位 | 上海市生物醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )、南京醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )、江蘇省醫藥包裝藥用輔料協(xié)會(huì )、浙江省醫藥包裝藥用輔料協(xié)會(huì )、美中醫藥開(kāi)發(fā)協(xié)會(huì )（SAPA）、百華協(xié)會(huì )（BayHelix）、世易科技(eChinaChem)、上海張江生物醫藥基地開(kāi)發(fā)有限公司、武漢東湖國家自主創(chuàng )新示范區生物醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )、沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院

       戰略支持單位 | 維亞生物、藥石科技、本草資本、華志電子、海金格醫藥、生物藥CMC

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