7月6日，思路迪醫藥（3D Medicines）宣布，旗下思路迪藥業(yè)的3D229注射液已獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準，加入全球國際多中心III期臨床試驗。
2020年思路迪醫藥宣布與美國Aravive公司達成合作，獲得后者在研新藥3D229在大中華區腫瘤領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化獨家授權。此項合作簽約款、以及開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款高達2.19億美元。
3D229作為一款特異性、高親和力Fc融合蛋白，是一種新型GAS6/AXL信號通路抑制劑，這一通路被認為是癌癥治療研究具有潛力的新靶點(diǎn)之一。
GAS6/TAM通路簡(jiǎn)介
生長(cháng)停滯特異性蛋白6（Growth arrest-specific protein 6，Gas6）是維生素K依賴(lài)性蛋白，最早于1988年在小鼠胚胎纖維母細胞中發(fā)現，其生物學(xué)功能是通過(guò)與TAM（一種受體酪氨酸激酶亞家族）受體相互作用來(lái)介導的。TAM受體包括三個(gè)成員： Tyro3、Axl和Mer，其中Axl與Gas6親和力最高。
Gas6和Axl分子結構（圖片來(lái)源：參考資料1）
Gas6結合Axl后，引發(fā)Axl二聚化，Axl胞內發(fā)生自身磷酸化，繼而激活下游信號通路。激活蛋白激酶B依賴(lài)的途徑，使細胞存活。它還招募生長(cháng)因子受體結合蛋白2（Grb2），通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）信號傳導促進(jìn)細胞增殖、遷移，侵襲、血管生成和免疫逃逸等。同時(shí)其在多種惡性腫瘤中，如急性髓細胞白血病（AML）、腎癌、胰 腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌以及前列腺癌等，都呈現活化及高表達狀態(tài)。因此，Gas6/Axl成為癌癥治療的新靶點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。
Gas6/Axl在不同細胞類(lèi)型中的表達/作用機制（圖片來(lái)源：參考資料1）
目前，3D229已在臨床前研究中被證實(shí)，可通過(guò)結合GAS6來(lái)中和其活性，從而對Gas6/Axl通路進(jìn)行選擇性抑制。在臨床試驗中，3D229也展示出良好的安全性和抗腫瘤療效。
此前I/IIa期臨床試驗在53例鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者中考察了3D229與紫杉醇（PAC）或者脂質(zhì)體阿霉素（PLD）聯(lián)用的安全性和有效性，
3D229+PAC組（n=23）和3D229+PLD組（n=30）中，至少發(fā)生1件不良事件（TEAE）的患者比例分別是78.3%和63.3%，≥3級TEAE發(fā)生率分別是17.4%和6.7%，嚴重TEAE發(fā)生率分別是4.3%和3.3%，沒(méi)有因TEAE停藥或死亡的事件發(fā)生，沒(méi)有劑量限制性**發(fā)生。最常見(jiàn)的治療期間不良事件（TEAE）是乏力、輸注反應、貧血和惡心。
有效性方面，53例PROC患者接受了3種不同劑量3D229的治療，（10mg/kg隊列40例，15mg/kg隊列6例和20mg/kg隊列7例），總體客觀(guān)緩解率（ORR）為21.6%。研究發(fā)現3D229的最低有效血藥濃度（MEC）為13.8mg/kg，在MEC以上劑量組中觀(guān)察到，15mg/kg隊列中可以評估的5例患者均從臨床試驗中獲益，其中1例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR），剩余2例病情穩定（SD）；20 mg/kg隊列中可評估的7名患者，有1例PR，1例SD和5例疾病進(jìn)展（PD），MEC以上劑量組的總體無(wú)進(jìn)展生存期為7.5 個(gè)月。
考慮到3D229良好的安全性以及早期數據顯示出的較高的抗腫瘤活性，FDA授予了該藥在鉑類(lèi)耐受的復發(fā)上皮卵巢癌的快速通道地位。同時(shí)，該藥在透明細胞腎細胞癌中的臨床試驗正在進(jìn)行評估。
本次在中國獲批的是一項隨機、雙盲、對照、適應性III期臨床研究，旨在評估3D229聯(lián)合紫杉醇治療PROC的有效性與安全性，該研究將作為3D229國際多中心III期臨床試驗的一部分。
除了3D229，另兩款在研Gas6/Axl抑制劑Bemcentinib和SLC-391也帶來(lái)了好消息。
BerGenBio——Bemcentinib
Bemcentinib（BGB324或R428）是BerGenBio公司開(kāi)發(fā)的一款特異性較高的Axl小分子激酶抑制劑，在較低濃度下即可抑制Axl磷酸化。在2021世界肺癌大會(huì )（2021 WCLC）上公布了在晚期免疫治療耐藥非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。
研究共設有三個(gè)組，A組納入含鉑化療進(jìn)展后的晚期NSCLC患者，B組納入免疫單藥治療耐藥后的晚期NSCLC患者，C組納入免疫聯(lián)合含鉑化療耐藥后的晚期NSCLC患者。研究人員在會(huì )上公布了A、B兩組的研究數據。
結果顯示，無(wú)論是晚期含鉑化療耐藥NSCLC患者還是免疫單藥治療進(jìn)展NSCLC患者，Bemcentinib聯(lián)合免疫治療均能顯著(zhù)改善患者生存，延長(cháng)總生存以及無(wú)進(jìn)展生存期。而且，Axl陽(yáng)性患者從聯(lián)合治療中獲益更多。
新格諾康——SLC-391
SLC-391是由新格諾康生命科學(xué)公司研發(fā)的一款高效、選擇性的Axl抑制劑，體外試驗表明，SLC-391能阻止細胞分裂，抑制腫瘤生長(cháng)，導致癌細胞死亡。
SKYLITE試驗是一項SLC-391聯(lián)合pembrolizumab用于非小細胞肺癌患者的多中心、單臂、開(kāi)放標簽的II期臨床研究。受試者將每天接受SLC-391口服劑量，周期21天，與pembrolizumab聯(lián)合使用。SKYLITE試驗將評估聯(lián)合治療的安全性和有效性，研究正在進(jìn)行中。
兩款ADC折戟
目前Axl抑制劑的開(kāi)發(fā)都集中在高選擇性，Genmab公司的Enapotamab和ADC Therapeutics 公司的ADCT-601這兩款ADC由于**過(guò)大，已于2020年末宣布臨床試驗中止。
配體捕獲成高技術(shù)壁壘
以上就是Axl抑制劑目前的研發(fā)狀態(tài)，可見(jiàn)Gas6/Axl通路研發(fā)在今天并未呈現群雄逐鹿的格局。其實(shí)數年前，Axl靶點(diǎn)在腫瘤界的熱度很高，先后有多家公司曾在產(chǎn)品線(xiàn)中納入過(guò)Axl項目，然而很多項目的后續進(jìn)展并沒(méi)有如期公布。為何會(huì )出現這種結果？
前面已經(jīng)介紹過(guò)，Axl是TAM受體酪氨酸激酶家族的成員，研究發(fā)現由于該受體激酶家族三個(gè)成員（Tyro3/Axl/Mer）的細胞內結構域非常相似，開(kāi)發(fā)特異性強且選擇性強的小分子抑制劑具有一定難度。
研究人員發(fā)現，Axl受體基本只擁有唯一的配體Gas6，Gas6也基本只結合Axl，而且是很緊密的結合。那么如果能發(fā)現中和Gas6的合適蛋白結構，從而阻斷其與Axl的結合，就成為了可行方案，且可能比Axl的小分子抑制劑或常規抗體更具獨特優(yōu)勢。這是配體捕獲技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)。
3D229的設計可以實(shí)現比GAS6與Axl的自然親和力高100倍以上，甚至在體外試驗中可以使結合到Axl上的Gas6脫落下來(lái)，轉而結合3D229，從而盡可能降低脫靶效應。
盡管配體捕獲技術(shù)和Fc融合蛋白技術(shù)，都是早已經(jīng)過(guò)驗證的手段，但將其應用于A(yíng)xl靶點(diǎn)并成功推進(jìn)到IND階段，還是需要扎實(shí)的臨床前研究基礎。較高的技術(shù)壁壘造成了今天Axl抑制劑研發(fā)困難的局面。
Gas6/Axl信號通路作為促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、轉移及免疫逃逸與藥物耐受的關(guān)鍵通路。在多種腫瘤中均有高表達或活化。另有臨床前研究表明，Gas6/Axl通路抑制或者聯(lián)合其他現有的腫瘤治療方法，包括傳統化療、放療和靶向治療等，都顯示出了較好的抗腫瘤作用，因此該通路作為癌癥治療的新靶點(diǎn)引起了廣泛關(guān)注，前景值得期待，Axl靶點(diǎn)所暗含的挑戰同時(shí)也充滿(mǎn)了機遇。
參考資料：
1.Therapeutic aspects of the Axl/Gas6 molecular system. Drug Discov Today.
2.Katherine CF, Michael AB, Rober LC, et al. Phase 1B Study of GAS6/AXL Inhibitor (AVB-500) in Recurrent, Platinum-resistant Ovarian Carcinoma. 2021 SGO, abs 11313.
3.2021 WCLC OA01.07.
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