6月25日，羅欣藥業(yè)公告，子公司山東羅欣與韓國 HK inno.N Corporation（原 CJ HealthCare Corporation 公司）于 2021 年 6 月 23 日簽署了《許可協(xié)議》，就引進(jìn)替戈拉生注射劑產(chǎn)品達成協(xié)議。山東羅欣將獲得該產(chǎn)品在中國的獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權利，同時(shí)HK inno.N Corporation將獲得不超過(guò) 500萬(wàn)美元的首付款及銷(xiāo)售里程碑付款。
替戈拉生是鉀離子競爭性酸阻滯劑類(lèi)藥物（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CAB），作為一種新型抑酸藥物，有著(zhù)全新的抑酸機制。替戈拉生通過(guò)氫鍵和離子鍵作用于靜息或活化的H+/K+-ATP酶，從而抑制了該酶的構象改變，使之無(wú)法完成氫鉀交換，起到抑酸作用。此外，藥物吸收入血后可直接起效，無(wú)需在強酸環(huán)境下活化，可快速達到最高血藥濃度，且不受飲食影響。替戈拉生注射劑主要用于治療胃食管反流、上消化道出血和預防應激性胃黏膜損傷等。目前在全球范圍內尚無(wú)P-CAB注射劑上市，羅欣藥業(yè)搶先布局。
開(kāi)發(fā)P-CAB的必要性
質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是繼H2受體阻斷藥后的一類(lèi)重要的抑制胃酸分泌藥，在臨床上可用于治療消化性潰瘍和胃酸分泌異常及相關(guān)疾病等。自1989年奧美拉唑問(wèn)世以來(lái)， PPI徹底改變了上消化道疾病患者的用藥習慣。這類(lèi)胃酸分泌抑制劑最初是作為治療反流性食管炎的藥物開(kāi)發(fā)的，后來(lái)被廣泛用于胃酸相關(guān)和非胃酸相關(guān)性疾病。
雖然PPI作為酸相關(guān)性疾病一線(xiàn)治療藥物已經(jīng)使用具有30余年歷史，但該類(lèi)別藥物在臨床應用中還存在一些局限性需要改善。
首先，PPI起效緩慢，用藥后需要幾天時(shí)間才能夠達到最大效果。而且在三分之二的PPI使用患者中，由于起效緩慢，在第 一次用藥后，胃食管反流病的反流癥狀沒(méi)有得到充分緩解，并且一半的患者即使在治療3天后仍然有癥狀存在。
其次，PPI的作用受細胞色素P450（CYP）2C19多態(tài)性的影響。第三，PPI夜間效果并不令人滿(mǎn)意，患者夜間酸突破（NAB）發(fā)生率較高。
最后，雖然PPI需要酸性環(huán)境來(lái)活化，但PPI在酸性條件下是不穩定的，因此需要腸溶包衣，對制劑要求較高。
為了克服酸相關(guān)性疾病上述未滿(mǎn)足臨床的需求，開(kāi)發(fā)常規PPI替代制劑和新型H-K-ATP酶抑制劑尤為必要。P-CAB是全新機制的新一代抑酸藥物，其以鉀離子競爭性的方式可逆性地抑制胃壁細胞上的H+、K+-ATP酶，是一種可逆性K+拮抗劑，具有起效迅速、抑酸作用強且持久、不良反應少等優(yōu)點(diǎn)。與PPI相比，P-CAB具有起效快，持久和可逆抑制胃H-K-ATP酶的作用。
行業(yè)與市場(chǎng)表現
PPI類(lèi)藥物臨床用量巨大，曾一度占據消化性潰瘍用藥80%以上的市場(chǎng)份額，占據消化代謝類(lèi)藥物市場(chǎng)的14.4%。
2018年中國公立醫療機構終端PPI注射劑市場(chǎng)達到240億元，占國內化藥注射劑市場(chǎng)的3.9%。2019年中國公立醫療機構終端PPI注射劑市場(chǎng)已達到400億元，2020年國內市場(chǎng)規模約300億元。
國內已上市的艾司奧美拉唑（(又稱(chēng)埃索美拉唑）、雷貝拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和艾普拉唑等6個(gè)質(zhì)子泵抑制劑品種占據了消化性潰瘍用藥80%以上的市場(chǎng)，近幾年市場(chǎng)占比變化明顯：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等市場(chǎng)快速下降，艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑迅速崛起。
P-CAB藥物，目前全球共上市了3款。分別是瑞伐拉贊（Revaprazan）、沃諾拉贊/沃諾拉生（Vonoprazan）和特戈拉贊（Tegoprazan）。
01
瑞伐拉贊
首 個(gè)獲得監管機構批準上市的P-CAB藥物是韓國柳韓（Yuhan）公司開(kāi)發(fā)的瑞伐拉贊，首先在韓國上市用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及胃炎（目前該藥物亦在印度獲批上市）。瑞伐拉贊具有P-CAB快速起效的特點(diǎn)，但是，由于其具有較大的首過(guò)效應及低水溶性，口服生物利用度較差，酸抑制作用并不優(yōu)于常規PPI，目前銷(xiāo)售不佳。
02
沃諾拉贊
第二個(gè)獲得監管機構批準的P-CAB藥物是武田的沃諾拉贊，于2014年12月首 次在日本獲得批準，用于治療與酸相關(guān)疾病，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、預防服用低劑量阿司匹林期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發(fā)，預防服用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發(fā)；同時(shí)還可輔助用于幽門(mén)螺桿菌根除。
2018年3月，國家藥品監督管理局藥品審評中心正式受理了沃諾拉贊
在國內的首 次上市申請。2019年12月18日，沃諾拉贊獲得國家藥品監督管理局正式批準，用于治療反流性食管炎，商品名為“沃克”。
沃諾拉贊2018年銷(xiāo)售金額為4.9億美元，2019年銷(xiāo)售額為6.9億美元，同比增長(cháng)25%。在所有口服治療胃及十二指腸潰瘍藥物中，銷(xiāo)售量份額達到15.3%，銷(xiāo)售金額份額達到28.1%，增長(cháng)迅速，展示出良好的市場(chǎng)潛力。沃諾拉贊在中國的專(zhuān)利將于2026年到期，正大天晴、山東新時(shí)代、山東富創(chuàng )、石藥等多家藥企均有在仿制。
03
特戈拉贊
特戈拉贊又名替戈拉生，最初由輝瑞公司研發(fā)，2008年授權給raqualiapharma（從輝瑞脫離）合作開(kāi)發(fā)，2014年由raqualiapharma授權給CJ Healthcare，最終由CJ Healthcare在韓國研發(fā)成功，并于2018年7月獲韓國食品藥品安全部（MFDS）批準上市，用于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的治療。
特戈拉贊起效快，可長(cháng)時(shí)間控制胃液ph值。該藥被認為是目前治療胃食管反流疾病最 先進(jìn)的藥物，能顯著(zhù)克服PPI的缺點(diǎn)。
在P-CAB新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，除了羅欣藥業(yè)外，國內還有太瑞生諾與瑞士Cinclus pharma AG共同研制的X842及柯菲平醫藥的新藥鹽酸柯諾拉贊片，目前均處于Ⅱ期臨床。
目前，國內抑酸藥市場(chǎng)競爭激烈，除艾普拉唑以外的五大傳統PPIs藥物均進(jìn)入集采，而且相繼有仿制藥過(guò)評，如此競爭之下，國內抑酸藥市場(chǎng)還有多少空間能夠留給P-CABs藥物尚不得知。
隨著(zhù)沃諾拉贊進(jìn)入國內，一場(chǎng)新的抑酸革命其實(shí)已悄然開(kāi)始，替戈拉生注射劑能否快速在羅欣手中實(shí)現商業(yè)化，這關(guān)系到其后續的市場(chǎng)定位。不可否認的是，P-CABs在提高反流性食管炎黏膜愈合率，持久抑酸，減少夜間癥狀，服藥時(shí)間不受進(jìn)食限制有效提高患者依從性等方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢，無(wú)疑是繼PPIs之后，最受業(yè)內關(guān)注的酸相關(guān)性疾病新類(lèi)別藥物，將攪動(dòng)該領(lǐng)域的市場(chǎng)格局。
參考：
1.羅欣官網(wǎng)；
2.Yang X, et al. Vonoprazan: A Novel and Potent Alternative in the Treatment of Acid-Related Diseases. Digestive Diseases and Sciences. 2017;63(2): 302–311；
3.Daewoong Pharmaceutical’s gastroesophageal reflux disease drug Fexuprazan obtained approval for a phase-3 trial in China. Retrieved Dec 30，2020, from https://www.prnasia.com/story/312176-1.shtml；
4.PDB數據庫。
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