6月16日，我國在研創(chuàng )新藥注射用賽伐珠單抗（注射用BD0801）III期臨床試驗完成首例受試者入組。

       該研究為隨機、雙盲、全國多中心III期研究，由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院吳令英教授牽頭，旨在評價(jià)注射用BD0801聯(lián)合化療（紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）對比安慰劑聯(lián)合化療在含鉑化療方案治療失敗的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者中的有效性和安全性、生活質(zhì)量評分、藥代動(dòng)力學(xué)及免疫原性。

       BD0801是一款注射用人源化抗血管內皮細胞生長(cháng)因子（VEGF）單克隆抗體，與貝伐珠單抗的靶點(diǎn)一致。它可以選擇性地與VEGF相結合，阻斷VEGF與受體KDR和Flt-1的結合從而抑制其生物活性，進(jìn)一步特異性阻止腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(cháng)和轉移【1】。目前在國內完成了III期試驗首例患者給藥。

       卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，因起病隱匿，約70%的患者臨床確診時(shí)已是晚期。晚期卵巢癌患者首選治療模式為腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療。即使經(jīng)過(guò)手術(shù)聯(lián)合化療的初始治療，但仍有70%的患者在3年內復發(fā)，5年生存率不足50%【2】。

       根據末次化療至復發(fā)的時(shí)間間隔，將復發(fā)患者分為兩類(lèi)：鉑敏感復發(fā)和鉑耐藥復發(fā)。鉑耐藥卵巢癌預后較差，其中以初治含鉑治療過(guò)程中進(jìn)展的受試者預后最差(鉑難治)，尋找可以有效改善鉑耐藥卵巢癌患者預后的治療方法成為亟待解決的問(wèn)題。抑制血管生成可明顯遏制腫瘤細胞的生成、擴散和轉移，因此卵巢癌的抗血管生成治療是近年來(lái)的熱點(diǎn)話(huà)題。

       抗血管生成藥物作用機理

       腫瘤組織需依賴(lài)新生血管提供的氧氣和營(yíng)養物質(zhì)來(lái)滿(mǎn)足腫瘤細胞不斷擴增的需要。抗血管生成藥物是臨床上歷來(lái)已久的一類(lèi)靶向藥物，其通過(guò)阻止VEGF（人源化抗血管內皮細胞生長(cháng)因子）和VEGFR（人源化抗血管內皮細胞生長(cháng)因子受體）結合，抑制腫瘤血管的異常形成，阻斷腫瘤賴(lài)以生存的血液營(yíng)養，從而達到抑制腫瘤生長(cháng)的效果；并將腫瘤癌巢雜亂的血管正常化，重塑腫瘤正常微環(huán)境，繼而恢復免疫狀態(tài)。

       卵巢癌抗血管生成藥物一覽

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可通過(guò)抑制VEGF活性及抗血管生成，達到抑制腫瘤生長(cháng)的目的。

       作為首 個(gè)獲得FDA批準上市的抗腫瘤血管生成藥物，其用于晚期及復發(fā)性卵巢癌治療的有效性已被多項臨床試驗結果證實(shí)。2014年，FDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)性、鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌患者，這也是第 一個(gè)獲FDA認證用于治療卵巢癌的靶向藥物，可顯著(zhù)延長(cháng)初治卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期 。

       另外，貝伐珠單抗自2004年上市以來(lái)，臨床應用已有十多年歷史，覆蓋了多種適應證，至今已惠及全球超過(guò)30萬(wàn)患者，臨床試驗數據和上市后臨床應用的經(jīng)驗充分驗證了其顯著(zhù)的有效性和良好的安全性。

       阿帕替尼

       阿帕替尼是一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究已證明阿帕替尼單藥在復發(fā)性卵巢癌以及聯(lián)合依托泊苷在鉑耐藥卵巢癌患者中的獲益。

       阿帕替尼單藥治療復發(fā)性上皮性卵巢癌的II期研究【3】

       該研究為多中心、開(kāi)放、單臂研究。研究共納入29例復發(fā)性、標準化療失敗的上皮性卵巢癌患者，患者接受阿帕替尼 500mg/天，口服治療，中位治療時(shí)間為36.8周(范圍13-64.8周)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12個(gè)月。

       研究顯示，最終28例患者至少完成了1次療效評估，ORR為41.4%（95% CI，23.3%-59.4%）。DCR為68.9%（95% CI，52.1%-85.8%）。中位PFS為5.1個(gè)月（95% CI，3.8-6.5個(gè)月）。中位OS為14.5個(gè)月（95% CI，12.4-16.4個(gè)月）。

       最常見(jiàn)的治療相關(guān)AEs為手足綜合征、高血壓等。該研究證明阿帕替尼 500mg/天次治療鉑耐藥、復發(fā)性卵巢癌患者具有臨床獲益且安全性可控。

       阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療鉑耐藥/難治性卵巢癌的II期研究【4】

       該研究治療方案在依托泊苷化療的基礎上添加阿帕替尼，研究共納入35例鉑耐藥/難治性卵巢癌患者，患者均接受阿帕替尼 500mg/天口服、依托泊苷 50mg/天口服。

       至2017年12月31日數據截止，20例患者停止治療，15例患者仍在接受治療。19例(54%；95% CI，36.6–71.2)患者達到客觀(guān)緩解，13例(37%)疾病進(jìn)展或死亡，其中1例(8%)在疾病進(jìn)展前停止治療。18例患者無(wú)疾病進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月。最常見(jiàn)的3/4級不良事件是中性粒細胞減少、疲勞、貧血等。

       該研究證明阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷在鉑耐藥/難治性卵巢癌中療效良好，且**可耐受，結果發(fā)表于國際醫學(xué)界頂級腫瘤學(xué)雜志《Lancet Oncology》，具有里程碑式意義。

       帕唑帕尼

       帕唑帕尼是一種口服多重激酶抑制劑，它可以抑制VEGFR-1，2，3，血小板衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR）-α，β和干細胞因子。在一項評估帕唑帕尼維持療法治療卵巢癌療效的研究中【5】，共納入940例患者，患者按1:1隨機分配每天接受帕唑帕尼800mg或安慰劑，共24個(gè)月。

       結果顯示，與安慰劑組相比，帕唑帕尼維持組的PFS顯著(zhù)延長(cháng)（中位PFS分別為：17.9個(gè)月 vs.12.3個(gè)月，[HR], 0.77；95% CI，0.64-0.91）。帕唑帕尼組的3/4級不良反應發(fā)生率較高，包括高血壓，嗜中性粒細胞減少癥，肝相關(guān)**等。帕唑帕尼組（33.3%）因不良反應而終止治療的患者比例高于安慰劑組（5.6%）。

       以上結果表明，對于一線(xiàn)化療無(wú)進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，帕唑帕尼維持療法能夠改善患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期5.6個(gè)月（HR，0.77）。由于總生存期數據未顯示獲益，FDA并未批準帕唑帕尼用于卵巢癌的治療，不過(guò)對于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一種潛在的選擇。

       尼達尼布

       尼達尼布是一種口服的抗血管生成靶向藥物。與其他抗血管生成靶向藥物不同，尼達尼布是一個(gè)三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷VEGFR、PDGFR以及成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）的信號轉導通路。

       一項臨床研究顯示，在43例鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者中，服用尼達尼布作為維持治療組中有16%的患者PFS達到36周，而安慰劑組僅為5%。

       另有研究顯示針對晚期卵巢癌患者，尼達尼布與紫杉醇/卡鉑聯(lián)用并作為維持治療，結果顯示尼達尼布組中位PFS高于安慰劑組（17.2個(gè)月vs.16.6個(gè)月）。

       曲班那尼

       曲班那尼是一種血管生成素抗體肽段，在三項TRINOVA研究中探討了曲班那尼的作用，TRINOVA-1【6】試驗針對復發(fā)性上皮性卵巢癌患者應用曲班那尼加紫杉醇或紫杉醇單藥治療進(jìn)行了對比。

       試驗中納入無(wú)鉑間隔小于12個(gè)月的919例患者，其中鉑耐藥人數均達一半以上，結果顯示曲班那尼組中位PFS較安慰劑組改善（7.2個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，95％CI 4.3-5.5），兩者 PFS差異有1.8個(gè)月，差異有統計學(xué)意義。然而在TRINOVA-2【7】試驗和TRINOVA-3【8】Ⅲ期試驗中，曲班那尼加上標準的紫杉醇和卡鉑未顯示出明顯的生存獲益。

       綜上，曲班那尼的III期臨床試驗結果不盡如意，但針對鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌有一定的療效，其主要不良反應包括局部水腫、胸腔積液、周?chē)窠?jīng)病變等。

       卵巢癌為常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，其發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細胞的浸潤轉移與新生血管密集相關(guān)，新血管的生成是卵巢癌進(jìn)展及發(fā)生耐藥的重要因素，同時(shí)也影響腫瘤的治療和預后，因此通過(guò)抗血管生成藥物抑制腫瘤新生血管形成為復發(fā)鉑耐藥性卵巢癌的治療帶來(lái)了曙光。

       但是目前仍缺乏可靠的分子靶標來(lái)分流和篩選能從抗血管生成藥物使用中受益的患者人群。另外如何提高有效率、減緩副作用、延長(cháng)耐藥時(shí)間等問(wèn)題還需要進(jìn)一步優(yōu)化，抗血管生成治療在卵巢癌領(lǐng)域還有很長(cháng)的路要走。

       參考資料：

       1. Luigi Rossi， et al. Bevacizumab in ovarian cancer: A critical review of phase III studies Oncotarget， 2017， Vol. 8， (No. 7)， pp: 12389-12405.

       2. Wanqing Chen， et al. Cancer Statistics in China， 2015. CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132.

       3. Miao M, et al. Gynecol Oncol. 2018;148(2):286-290.

       4. Lan CY, et al. Lancet Oncol. 2018;19(9):1239-1246.

       5. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82. doi: 10.1200/JCO.2014.55.7348.

       6. Bradley J M. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.

       7. Christian M., Ignace V., Giovanni S. et al. ENGOT-ov-6/TRINOVA-2: Randomised, double-blind, phase 3 study of pegylated liposomal doxorubicin plus trebananib or placebo in women with recurrent partially platinum-sensitive or resistant ovarian cancer.

       8. Vergote I., Scambia G., O'Malley D. M. et al. Trebananib or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced ovarian cancer (TRINOVA-3/ENGOT-ov2/GOG-3001): a randomised, double-blind, phase 3 trial.