藥物晶型研究無(wú)論是在創(chuàng )新藥還是仿制藥開(kāi)發(fā)中都極為重要，藥物晶型專(zhuān)利保護的重要性在于，對于原研企業(yè)而言，可以延長(cháng)基礎專(zhuān)利的保護期，獲得更長(cháng)時(shí)間的壟斷，同時(shí)對仿制藥企業(yè)形成專(zhuān)利壁壘；對于仿制藥企業(yè)而言，通過(guò)研發(fā)不同的藥物晶型并請求專(zhuān)利保護，可以繞開(kāi)原研藥企的專(zhuān)利壁壘，形成自己的知識產(chǎn)權，在激烈的競爭中博取一席之地。

       在藥物晶型專(zhuān)利的實(shí)質(zhì)審查、復審與無(wú)效審查中，主要的問(wèn)題與爭論來(lái)自于新穎性、創(chuàng )造性的判定和說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分這三個(gè)方面，故本文嘗試從以上三方面對藥物晶型專(zhuān)利保護進(jìn)行簡(jiǎn)析，希望達到拋磚引玉的作用。

       新穎性

       《專(zhuān)利法》第二十二條規定：新穎性，是指該發(fā)明或者實(shí)用新型不屬于現有技術(shù)；也沒(méi)有任何單位或者個(gè)人就同樣的發(fā)明或者實(shí)用新型在申請日以前向國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)提出過(guò)申請，并記載在申請日以后公布的專(zhuān)利申請文件或者公告的專(zhuān)利文件中。

       在談及藥物晶型專(zhuān)利新穎性時(shí)，首先要面對的是藥物晶體如何確認的問(wèn)題，選擇合適的手段進(jìn)行確認，既是藥物晶體專(zhuān)利具備新穎性的最好體現，也是權利保護范圍概括得當、合理的必然要求。表征是為了將申請專(zhuān)利的此晶型與現有技術(shù)的彼晶型區分開(kāi)來(lái)，同時(shí)也將專(zhuān)利申請中的此晶型與后來(lái)人生產(chǎn)的彼晶型進(jìn)行比較，判定侵權與否，保護自己的權力。

       藥物晶型的主要表征手段包括X-射線(xiàn)衍射［X-ray diffraction，XRD，包括單晶衍射(X-ray single crystal diffraction)粉末衍射(X-ray powder diffraction，XR-PD)］、熱分析(差熱掃描分析，differential scanning calorimeter，DSC)、熱重分析(thermogravimetric analyzer，TGA)、紅外光譜(infrared spectroscopy，IR)、拉曼光譜( raman spectra，RS)等。在以上表征手段中，X-射線(xiàn)粉末衍射的地位高于其它表征方式。

       X-射線(xiàn)粉末衍射最靠譜

       在使用X-射線(xiàn)粉末衍射法圖譜對專(zhuān)利新穎性的判定中，峰位置是圖譜鑒別的最主要特征。對于不同晶體，低角度線(xiàn)的晶面間距d越大，晶體之間相似的機會(huì )越小，而高角度線(xiàn)的晶面間距d值小，晶體之間相近似的機會(huì )多。所以從新穎性角度來(lái)講，選擇X粉末衍射圖譜進(jìn)行比較，尤其要注意比較峰位置和低角度值是否在誤差范圍內。一般來(lái)講，主張的誤差越小，越容易與現有技術(shù)區分開(kāi)來(lái)。

       除了峰位置，峰強度也是專(zhuān)利申請案件中常見(jiàn)的爭議點(diǎn)。一般情況下，應本著(zhù)峰位偏移但不缺失即可以初步判定為同一晶型的原則，一般首先考慮的是峰位置，如果峰位置能對上，即使有偏移，也應初步判定為相同的晶體，其次，可進(jìn)一步考慮各衍射峰的強度及峰形。

       判定時(shí)需要注意的是，測定的環(huán)境條件測定方法和儀器型號對于測定結果都具有一定的影響，因此，不是在同一條件下進(jìn)行的檢測結果通常不具備可比性。

       在使用X射線(xiàn)粉末衍射圖譜對新穎性的判定中，應該強調整體把握、綜合判斷的原則，需要考慮d值、低角度、強度、特征線(xiàn)和峰形完整性這5個(gè)方面。其中最重要的是峰位置。感興趣的讀者可以參考學(xué)習正大天晴訴天津藥物研究院阿德福韋酯結晶無(wú)效案。

       除了X射線(xiàn)粉末衍射圖譜外，IR、TGA、DSC、RS等圖譜均可以作為粉末衍射圖譜的輔助方法，多種檢測手段的聯(lián)合使用更有利于將專(zhuān)利申請與現有技術(shù)區分開(kāi)來(lái)。

       舉證責任問(wèn)題

       在藥物晶型專(zhuān)利保護的不同階段，對于新穎性的舉證責任不同。

       在實(shí)審階段，多數案例表現為在認可了申請人要求保護的晶型具備新穎性的情況下，一般認可該晶型具備創(chuàng )造性，其原因是認為藥物晶型的制備獲得有不可預期性。但是在以下情況下，可以推定申請不具備新穎性：

       對比文件未公開(kāi)固態(tài)化合物的任何晶體表征參數；

       對比文件中晶體參數的測定方法和/或測定條件不同于本申請；

       對比文件中公開(kāi)的晶體表征參數類(lèi)型不同于本申請。

       實(shí)審的這種操作方式實(shí)際上是將舉證責任更多的讓申請人承擔，由申請人提供證據表明本申請相對于對比文件而言具備新穎性。在進(jìn)行新穎性推定時(shí)，儀器、檢測條件、純度、溶劑殘留等都會(huì )對獲得的圖譜參數產(chǎn)生影響，應該怎樣判定是屬于誤差還是真實(shí)的差異，當審查員和申請人存在不同的見(jiàn)解，而本領(lǐng)域目前也沒(méi)有統一的判斷標準，需要個(gè)案分析，同時(shí)結合公知常識證據。

       在復審階段，對于新穎性的判定原則和方式與實(shí)審階段基本相同，舉證責任仍然在申請人。申請人可以通過(guò)提交對比實(shí)驗數據證明本申請保護的晶體不同于對比文件公開(kāi)的晶體。

       在無(wú)效階段，采用的判斷原則與實(shí)審和復審不同，采用“無(wú)法證明一樣就說(shuō)明不一樣”的標準，在審理過(guò)程中，采用“誰(shuí)主張，誰(shuí)舉證”的原則，無(wú)效請求人需要需要為自己提供足夠的證據支持，需要證明無(wú)效專(zhuān)利確實(shí)無(wú)法區分另一種晶體，這個(gè)舉證責任存在很大的難度，除非已經(jīng)制備出了包括想要無(wú)效的專(zhuān)利中的所有特征峰并且與該專(zhuān)利保護的晶體不同的晶型。這樣大難度的舉證責任使得采用新穎性進(jìn)行無(wú)效成功的可能性不高。

       創(chuàng )造性

       《專(zhuān)利法》第二十二條規定：創(chuàng )造性，是指與現有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著(zhù)的進(jìn)步，該實(shí)用新型具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和進(jìn)步。

       《專(zhuān)利審查指南》中給出了對于突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)的一般性判斷標準和顯著(zhù)的進(jìn)步的判斷標準。

       突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)的判斷：判斷發(fā)明是否具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，就是要判斷對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，要求保護的發(fā)明相對于現有技術(shù)是否顯而易見(jiàn)。如果要求保護的發(fā)明相對于現有技術(shù)是顯而易見(jiàn)的，則不具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)；反之則具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)。

       顯著(zhù)的進(jìn)步的判斷：在評價(jià)發(fā)明是否具有顯著(zhù)的進(jìn)步時(shí)，主要應當考慮發(fā)明是否具有有益的技術(shù)效果。

       三步法判斷創(chuàng )造性

       三步法是化學(xué)發(fā)明創(chuàng )造性審查標準的一般性規定，通過(guò)以下三步完成：

       1.確定最接近的現有技術(shù)；

       2.確定發(fā)明的區別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題；

       3.判斷要求保護的發(fā)明對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是否顯而易見(jiàn)，對于存在啟示的還要判斷新技術(shù)是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果。

       具體到晶體領(lǐng)域而言，同一化合物的不同晶體可能具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩定性、生物利用度等等。開(kāi)發(fā)已知化合物的不同晶體或者無(wú)定形產(chǎn)品、水合物等以獲得更有利于工業(yè)生產(chǎn)或者更適合于制備藥物制劑的產(chǎn)品是本領(lǐng)域的普遍訴求，通常通過(guò)采用常規手段或者與最接近的現有技術(shù)中公開(kāi)的相似方法就可以制備得到想要的晶型，雖然可能存在難度，但總歸通過(guò)常規的方法和有限的實(shí)驗次數，就可以完成以上工作，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機進(jìn)行新晶體的制備，其技術(shù)效果也是可以預見(jiàn)的。因此，在述及制備晶體的創(chuàng )造性時(shí)，對于結合啟示普遍認為是顯而易見(jiàn)的。綜上所述，采用三步法判斷創(chuàng )造性，其實(shí)最終 極有可能需要判斷是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果。

       預料不到的技術(shù)效果和用途

       《專(zhuān)利審查指南》中對于化學(xué)領(lǐng)域化合物的創(chuàng )造性審查規定：結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果。此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或者提高；或者是在公知常識中沒(méi)有明確的或者不能由常識推論得到的用途或效果。

       雖然某種化合物是否存在晶型，存在多少晶型以及存在何種晶型是不可預期的，但卻是客觀(guān)存在的，且晶體一般是對已知化合物采用公知結晶手段后得到的必然產(chǎn)物，即只要某種化合物確實(shí)存在采用公知結晶方法就能夠獲得晶體，本領(lǐng)域技術(shù)人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要付出創(chuàng )造性的勞動(dòng)就可以獲得，除非該化合物晶體存在意想不到的技術(shù)效果。

       綜上所示可以看出，在判斷藥物晶型專(zhuān)利創(chuàng )造性時(shí)的重點(diǎn)和難點(diǎn)其實(shí)是在于判斷技術(shù)效果和用途是否達到了不可預料的程度。

       《專(zhuān)利審查指南》中規定：發(fā)明同現有技術(shù)相比，其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)”的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量”的變化，超出人們預期的想象。這種“質(zhì)”和“量”的變化，對所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，事先無(wú)法預測或者推理出來(lái)。

       晶體相對于油狀物或者無(wú)定形在取用、稱(chēng)量、配制、干燥等方面均具有優(yōu)勢，而且晶體本身就是一種相對穩定的形式，因此，晶體具有更好的穩定性是本領(lǐng)域公知的晶體性狀，基于提高穩定性而進(jìn)行的技術(shù)效果的陳述一般情況下不能被認為是取得了預料不到的技術(shù)效果。其次，晶體大多是從溶液中結晶出來(lái)的，結晶能夠進(jìn)一步降低產(chǎn)物中的雜質(zhì)，提高純度，這也是公知的，所以基于純度從而使得更有利于化合物的應用一般也不屬于預料不到的技術(shù)效果。

       藥物晶體能夠帶來(lái)穩定性、純度、良好的生物利用度、溶解性、耐儲存等技術(shù)效果都是本領(lǐng)域已知的技術(shù)效果。在判斷上述技術(shù)效果能否達到“預料不到”時(shí)，應該充分檢索，來(lái)判斷對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，上述技術(shù)效果是否達到了無(wú)法預期和合理推出的顯著(zhù)“量變”的程度。若所述晶體的技術(shù)效果是常規的晶體共有的特性之外的其它性質(zhì)，則直接可以判斷該化合物晶體產(chǎn)生了“質(zhì)變”的技術(shù)效果，從而具備創(chuàng )造性。以上技術(shù)效果的說(shuō)明很大程度上依賴(lài)于實(shí)驗數據，所以藥物晶型專(zhuān)利申請中實(shí)驗數據的要求一般較高。

       對于醫藥企業(yè)來(lái)講，在申請藥物晶型專(zhuān)利時(shí)，如果是新化合物，則需要重視晶體產(chǎn)品的確認和制備，對于技術(shù)效果的要求相對較低；如果是屬于與現有技術(shù)已知化合物“結構接近的化合物”，則需要重視對晶體技術(shù)效果的描述。

       在創(chuàng )造性無(wú)效請求成功的關(guān)鍵就在于找到良好的證據作為最接近的現有技術(shù)，這就使得專(zhuān)利權人需要提供確實(shí)的證據證明本專(zhuān)利具備“預料不到的技術(shù)效果”，才能維權成功。對于專(zhuān)利權人而言，這是比較困難的，因為大多數晶體專(zhuān)利的技術(shù)效果不會(huì )超出晶體產(chǎn)品那些共有的技術(shù)效果。所以，在無(wú)效中，選擇創(chuàng )造性作為無(wú)效理由的成功率要大于新穎性。

       公開(kāi)充分

       《專(zhuān)利法》第二十六條規定：說(shuō)明書(shū)應當對發(fā)明或者實(shí)用新型作出清楚、完整的說(shuō)明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠實(shí)現為準；必要的時(shí)候，應當有附圖。

       公開(kāi)充分需要同時(shí)滿(mǎn)足3個(gè)要件，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容能夠實(shí)現技術(shù)方案解決技術(shù)問(wèn)題及產(chǎn)生預期效果。

       說(shuō)明書(shū)應該說(shuō)明化合物晶體的組成和晶體結構，而且應當記載能夠證明所述晶體的物質(zhì)組成和微觀(guān)結構的相應的物理化學(xué)參數；同時(shí)，說(shuō)明書(shū)還應當記載所述化合物晶體的至少一種制備方法，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠實(shí)施。如果本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的信息不能確認所述化合物晶體的物質(zhì)組成或者微觀(guān)結構，或者依據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的制備方法不能確信是否能夠得到所述化合物晶體，則說(shuō)明書(shū)對于所述化合物晶體的公開(kāi)未達到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠實(shí)現的程度。

       在判斷說(shuō)明書(shū)公開(kāi)是否充分時(shí)，是以權利要求書(shū)請求保護的技術(shù)方案為判斷出發(fā)點(diǎn)，看是否能夠得到權利要求保護的晶體化合物。對于權利要求書(shū)中出現對晶體化合物水含量、粒徑、熔點(diǎn)、純度、分布等的限定特征時(shí)，不僅需要判斷說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的制備方法是否能夠制備所以晶體產(chǎn)品，還要關(guān)注所限定的水以及其它物化狀態(tài)。

       在說(shuō)明書(shū)公開(kāi)方面最為經(jīng)典的例子為晶種制備的實(shí)施例公開(kāi)，如果在制備新晶型時(shí)使用了晶種，然而在說(shuō)明書(shū)中并沒(méi)有體現該晶種的獲得方法，此種情況下，可以判定為公開(kāi)不充分。假如專(zhuān)利權申請人想要說(shuō)明所用晶種為通過(guò)已知的公開(kāi)出版物的方法所獲得，這時(shí)結晶得到的晶體的新穎性可能會(huì )受到質(zhì)疑。

       參考文獻：

       1.從專(zhuān)利無(wú)效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創(chuàng )造性。中國發(fā)明與專(zhuān)利，2016年第2期，110-115

       《藥物晶型專(zhuān)利保護》白光清編

       2.藥物晶型專(zhuān)利的新穎性探討。張輝等。中國新藥雜志，2016,25(5).

       3.藥物晶型專(zhuān)利的創(chuàng )造性判斷探討。中國發(fā)明與專(zhuān)利，2017年第5期，79-81.