在鋪天蓋地的鼓舞聲中，在此起彼伏的爭議聲中，人類(lèi)抗擊阿爾茨海默病的征程終于又向前邁進(jìn)了一大步。

       美國時(shí)間6月7日，FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默病（AD）。

       這是自2003年以來(lái)，FDA批準的首 款AD新藥，同時(shí)也是阿爾茨海默病被命名100多年來(lái)，FDA首 個(gè)批準的疾病修正類(lèi)藥物。

       人們欣喜的地方在于，在這個(gè)千帆折戟的醫學(xué)領(lǐng)域，終于看見(jiàn)了新的曙光。同時(shí)伴隨著(zhù)FDA對于A(yíng)D藥物更加務(wù)實(shí)和靈活的態(tài)度，未來(lái)更多在研或已經(jīng)降至“冰點(diǎn)”的AD藥物有望進(jìn)一步找到生機，加速全球獲批征程，更快走近患者。

       而爭議的焦點(diǎn)在于，此前由于A(yíng)duhelm曾因臨床試驗的不完整性及兩個(gè)III期試驗結果相互矛盾，被FDA咨詢(xún)委員會(huì )幾乎一致否定。如今突然反轉獲批，科學(xué)界對這樣史無(wú) 前例的”危險操作”感到無(wú)比震驚和失望，甚至有3位FDA咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。

       此外，Aduhelm備受質(zhì)疑的地方還在于：其背后的作用機理“Aβ”假說(shuō)本身用于治療阿爾茨海默病的證據還不充分。

       這樣的驚喜和質(zhì)疑似乎來(lái)得似曾相識，兩年前，GV-971在國內有條件獲批上市時(shí)，同樣面臨著(zhù)關(guān)于其臨床試驗以及作用機理的諸多爭議。

       對此，一位長(cháng)期從事阿爾茨海默病研究的業(yè)內人士向新浪醫藥表示：“不管是Aduhelm還是GV-971，證據不充分都提醒著(zhù)我們不要盲目樂(lè )觀(guān)，但同時(shí)也提醒著(zhù)我們不要著(zhù)急否定。一切結論有待進(jìn)一步更充分的證據來(lái)證明。”

       而兩款AD治療藥物先后在國內、國際獲批帶來(lái)的巨大驚喜與爭議背后，我們更應該冷靜地探討其對患者現實(shí)之需的意義：

       ●  從GV-971、Aduhelm的作用機理來(lái)看，人類(lèi)何時(shí)能找到真正對抗阿爾茨海默病的新武器？

       ●  借Aduhelm破例獲批東風(fēng)，國產(chǎn)GV-971離進(jìn)一步全球上市的道路還有多長(cháng)？

       ●  遠在大洋彼岸獲批的Aduhelm，離惠及中國患者還有多遠？

       ●  當然，還有最重要的是，它們分別賣(mài)多少錢(qián)？患者藥物可及性如何？

       ……

       01 對抗阿爾茨海默病，對因治療或成真正武器？

       重壓之下，FDA和CDE頂住壓力分別批準Aduhelm、GV-971兩款AD治療藥物有條件上市，最大的原因應該是：一直在黑暗里徘徊的阿爾茨海默病留給我們的時(shí)間不多了。

       數據顯示，目前全球阿爾茨海默病有患者超過(guò)5000萬(wàn)，預計2030年時(shí)，患者將超過(guò)7400萬(wàn)；2050年，患者總數將達到1.5億。其中我國目前有1000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，數量已居全球之首，預計到2050年還可能爆發(fā)至4000萬(wàn)人！照這個(gè)趨勢下去，勢必將給越來(lái)越多的患者還有其家庭、社會(huì )帶來(lái)巨大的痛苦和負擔。

       而與形勢嚴峻相襯托的是現實(shí)慘淡。

       對于臨床研究而言，阿爾茨海默病是人類(lèi)醫學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)“絕 對死角”，是新藥研發(fā)的重災區——臨床失敗率高達99.6%，艱辛程度可謂遠勝登月。

       據悉，1998年-2017年間， 全球共有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗。在A(yíng)duhelm之前，FDA僅批準過(guò)6種阿爾茨海默病治療藥物，分別為：

       ①1993年批準的他克林（已退市）；

       ②1996年批準的多奈哌齊；

       ③2000年批準的卡巴拉汀；

       ④2001年批準的加蘭他敏；

       ⑤2003年批準的鹽酸美金剛；

       ⑥2014年批準的美金剛/多奈哌齊復方制劑。

       但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進(jìn)程。

       而Aduhelm、GV-971兩款AD治療藥物之所以備受關(guān)注，又深陷爭議風(fēng)暴，就在于它們是針對阿爾茨海默病基本病理，是對因治療（疾病修飾）的藥物，研究基礎來(lái)源于假說(shuō)理論。

       由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機制至今尚未明確，目前藥物研發(fā)都是基于各種假說(shuō)理論，包括大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)炎癥（腦-腸軸）等。

       ◆  渤健的Aduhelm——靶向Aβ

       “β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說(shuō)，渤健的Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說(shuō)。Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結合，通過(guò)激發(fā)免疫反應，進(jìn)而清除沉積的蛋白斑塊。

       目前，關(guān)于渤健Aduhelm最大的爭議，一是其上市之路一波三折，不斷反轉，兩項關(guān)鍵性臨床試驗結果自相矛盾遭質(zhì)疑；另一個(gè)就是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)本身，也充滿(mǎn)著(zhù)爭議。

       據悉，基于患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現象，研究者展開(kāi)了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但對患者認知能力的衰退卻沒(méi)有幫助。這些發(fā)現讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。

       據Aduhelm經(jīng)臨床研究顯示，可以選擇性結合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積，但清除β-淀粉樣蛋白能否帶來(lái)更佳的臨床結果，還有待進(jìn)一步的考證。

       ◆  GV-971——靶向腦-腸軸

       GV-971由中科院上海藥物研究所的耿美玉教授和綠谷制藥共同研發(fā)，2019年11月在我國獲CDE批準有條件上市。（嚴格意義上來(lái)講，2019年GV-971獲CDE批準有條件上市，應該是自2003年之后的全球范圍內第一個(gè)獲批上市的AD藥物，目前該藥正在進(jìn)行國際多中心Ⅲ期臨床研究，還在等待國際臨床獲批結果。）

       傳統阿爾茨海默病藥物研究往往針對在大腦中逐漸累積成塊的β-淀粉樣蛋白，以及由Tau蛋白過(guò)度磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結。

       GV-971是一款另辟蹊徑的對因治療藥物，其作用靶點(diǎn)是腦-腸軸。

       要理解靶向腦腸軸機制，首 先需要理解腸道菌群與大腦中樞神經(jīng)之間的關(guān)聯(lián)。近年來(lái)研究表明，作為機體的重要組成部分，腸道菌群的作用不僅限于胃腸道，還對腦功能和行為起到了重大的影響。

       耿美玉團隊研究發(fā)現，腸道菌群的變化會(huì )引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內的積累，從而導致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認知功能障礙。

       而GV-971作為以海洋褐藻提取物為原料、制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，可通過(guò)調節腸道菌群，減少菌群異常代謝產(chǎn)物，從而減輕腦內神經(jīng)炎癥。

       此外，GV-971還能直接與Aβ結合，并減少Aβ在腦中的沉積。根據該藥物在國內Ⅲ期臨床研究主要療效指標顯示，GV-971可在36周的觀(guān)察期內持續平穩地改善患者的認知功能，從基線(xiàn)到第36周，GV-971組在用藥第4周后就與安慰劑組相比有顯著(zhù)差異，到試驗結束的第36周時(shí)，兩組的ADAS-cog12分差達到最大的-2.54分，整個(gè)試驗期間兩組之間的平均模型差異為-2.15分（95％CI [−3.07至−1.23]）。試驗結果還證實(shí)，GV-971的安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無(wú)顯著(zhù)差異。

       作為一個(gè)近乎全新的AD致病機理，GV-971腦-腸軸中每一環(huán)間的因果性而非相關(guān)性的證明都至關(guān)重要而又困難重重。并且正是由于腦-腸軸是一個(gè)全新的AD致病機理，受到了許多質(zhì)疑。

       這些爭議，同樣都只能交給更多的時(shí)間、更充分的臨床證據去驗證。

       02 兩款有條件上市藥物，同樣任重而道遠

       盡管兩款藥物都受到爭議，但毫無(wú)疑問(wèn)，兩者都已在各自領(lǐng)域取得成績(jì)，率先搶跑，備受關(guān)注，而矚目之下它們也都面臨著(zhù)更大的挑戰與壓力。

       ◆  Aduhelm的挑戰

       在FDA力排眾議為渤健Aduhelm放行后，Aduhelm并非“高枕無(wú)憂(yōu)”，仍有許多棘手問(wèn)題懸在眼前——

       ●  退市風(fēng)險：據悉，獲批后，渤健需要進(jìn)一步進(jìn)行確證性試驗確證藥物的預期臨床獲益，否則可能會(huì )導致將該藥從市場(chǎng)上撤銷(xiāo)。

       ●  起效較慢且效果不明顯：在A(yíng)DUHELM的三期臨床試驗EMERGE中，高劑量ADUHELM™組與低劑量組的ADAS-cog13分值在0至50周時(shí)與安慰劑相比無(wú)顯著(zhù)差異，直到50周后，高劑量ADUHELM組才逐漸與安慰劑組拉開(kāi)顯著(zhù)性差異，在78周時(shí)達到最大差異-1.4分，但這一差異與同類(lèi)藥物試驗的有效性結果相比并不明顯。在A(yíng)DUHELM的另一項三期臨床試驗ENGAGE中，三組的ADAS-cog13分值從基線(xiàn)到第78周期間始終沒(méi)有達到顯著(zhù)性差異。

       考慮到ADUHELM在兩項臨床研究中的有效性證據較弱，FDA在公告承認了該藥物在臨床試驗中的有效性結果“喜憂(yōu)參半”。

       ●  副作用危害：據華爾街見(jiàn)聞報道，從渤健公布的詳細數據來(lái)看，接受高劑量 aducanumab 治療的患者中，~35% 的患者出現 ARIA 相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18% 到 22.7% 的患者出現 ARIA 相關(guān)的微出血（ARIA-H）。這些潛在副作用，也引發(fā)科研界許多擔憂(yōu)甚至批判。

       ●  給藥難以及費用高昂：據悉，患者接受Aduhelm治療需要在醫院靜脈給藥（約1小時(shí)）并配合監控，每四周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬(wàn)美元/年，對于患者而言，這無(wú)疑是一筆比較高昂的治療費用。

       可以看到，Aduhelm雖然獲FDA批準上市，但還遠未站穩腳跟，因此對于中國患者翹首期盼地其何時(shí)能進(jìn)入中國市場(chǎng)這個(gè)問(wèn)題，有業(yè)內人士分析稱(chēng)，Aduhelm離惠及中國患者應該還有比較遠的距離，主要原因在于：

       ●  Aduhelm目前還有很多關(guān)于自身的難題未解，需要應對，可能暫時(shí)無(wú)暇進(jìn)擊中國市場(chǎng)；

       ●  Aduhelm進(jìn)入中國市場(chǎng)需要要求較高的臨床試驗設備（如pet等復雜的分析影像診斷，國內目前還沒(méi)有相應上市的診斷產(chǎn)品等），以及嚴格的用藥管理，這些具體操作的問(wèn)題一時(shí)之間可能難以解決，增加了其進(jìn)入中國市場(chǎng)的難度；

       ●  Aduhelm目前的年治療費用約5.6萬(wàn)美金，約合人民幣35.8萬(wàn)，如果按照這個(gè)價(jià)格進(jìn)入中國市場(chǎng)，對于我國患者而言，將是一筆非常沉重的負擔，藥物可及性不高。

       ◆  GV-971的挑戰

       GV-971在我國有條件獲批后，也面臨著(zhù)上市后需繼續進(jìn)行藥理機制方面的研究和長(cháng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，并按時(shí)提交有關(guān)時(shí)間數據的監管壓力。

       同時(shí)，對于GV-971的信號作用通路和作用機理等諸多問(wèn)題仍然備受關(guān)注。比如：

       ●  能夠調控腸道的哪個(gè)細菌？

       ●  調控通道是什么？

       ●  作用位點(diǎn)是什么？

       ●  上市之后用于A(yíng)D臨床治療是否達到滿(mǎn)意結果？

       ●  是否發(fā)現新的副作用？

       ……

       對于這些問(wèn)題，目前，GV-971已經(jīng)在我國上市超過(guò)1年半，許多答案漸漸浮出水面。一份從病人和醫生角度做的調查回訪(fǎng)顯示：

       ●  73%的AD臨床醫生認為GV-971能夠改善或保持阿爾茨海默病患者的認知癥狀；

       ●  63%的醫生觀(guān)察到GV-971可以改善神經(jīng)行為癥狀；

       ●  47%的醫生評價(jià)服用GV-971的AD患者日常生活能力有改善作用；

       ●  35%的醫生認為GV-971患者語(yǔ)言能力、情緒、飲食、睡眠等有顯著(zhù)改善。

       從這個(gè)數據上來(lái)看，GV-971在國內上市之后用于A(yíng)D臨床治療效果是比較良好的，此外，從價(jià)格上來(lái)看，目前GV-971在國內的售價(jià)為是895元/盒，“36周治療期”的費用為3.2萬(wàn)人民幣左右。據悉該藥在我國還有贈藥援助項目，并且正在積極申請納入醫保，由此來(lái)看，我國患者或將可以以更經(jīng)濟的手段獲得該藥物。

       此外，從藥效來(lái)看，GV-971已經(jīng)開(kāi)始走出國門(mén)，接受全球檢驗：

       ●  2020年4月，FDA批準GV-971國際多中心Ⅲ期臨床試驗IND；

       ●  2020年11月，綠谷制藥開(kāi)始患者招募，目前已經(jīng)實(shí)現首例患者用藥；

       ●  2024年，GV-971計劃完成臨床階段工作，2025年全球注冊上市；

       ……

       究竟GV-971國際多中心Ⅲ期臨床試驗將會(huì )展示怎樣的臨床效果？在A(yíng)duhelm上市后這個(gè)問(wèn)題無(wú)疑將更受關(guān)注。

       不過(guò)值得注意的的是，在基于在A(yíng)D治療領(lǐng)域巨大的社會(huì )壓力和輿論訴求下，如今FDA破例為渤健Aduhelm放行的態(tài)度，既是為全球AD患者提供了嶄新的希望，同時(shí)也是對未來(lái)研發(fā)AD藥物的研究者們的一劑強心劑。

       對此，有業(yè)內人士分析稱(chēng)，“FDA的態(tài)度勢必會(huì )引起一些市場(chǎng)變化。此前因試驗失敗而導致藥物上市失敗的AD制藥商或許會(huì )尋求其它‘替代終點(diǎn)’來(lái)重新尋求上市可能。而未來(lái)FDA是否會(huì )考慮放開(kāi)，使用‘替代終點(diǎn)’作為藥物審批上市的一個(gè)依據成為非常值得關(guān)注的一件事情。”

       而對于已獲FDA批準的國際多中心Ⅲ期臨床試驗IND的GV-971，未來(lái)能否借此東風(fēng)加快全球上市征程，新浪醫藥將持續關(guān)注。

       03 結語(yǔ)

       我們習慣于用“九死一生”來(lái)形容一件事情的艱難，但在全球阿爾茨海默研究領(lǐng)域，99.6%的失敗率早已超過(guò)“九死一生”的概率。多年來(lái)，無(wú)數科研工作者、制藥商的信心被打擊、被澆滅。有人將人類(lèi)與阿爾茨海默病之間的戰爭，形容為一場(chǎng)徹徹底底的“遠征”，好在，Aduhelm、GV-971的獲批讓我們看到在這條漫長(cháng)而艱險的道路上終究有人走了下來(lái)，并帶來(lái)了希望。

       盡管爭議滔天，但是不破不立，我們在期待全球醫學(xué)界帶來(lái)更多突破的同時(shí)，也呼吁大家在日常生活中要早預防、早干預，一旦確診要堅持規范診療，共同抗拒阿爾茨海默病。

       因為許多人把阿爾茨海默病當成衰老的一種現象，但事實(shí)上，阿爾茨海默病是一個(gè)致死性疾病，它是導致老年人死亡的第四大原因（僅次于心臟病、癌癥和心腦血管意外），需要人們在日常生活中引起更多的重視。