當JAK抑制劑用于開(kāi)發(fā)已經(jīng)被生物制劑攻占的領(lǐng)域時(shí)，大家關(guān)注的始終包括兩個(gè)問(wèn)題，其一是療效能否與生物制劑媲美？其二是感染、血栓等安全性風(fēng)險是否可控？當TYK2特異性抑制劑在銀屑病方面獲得了最新積極數據時(shí)，這些疑問(wèn)同樣存在。
JAK抑制劑在自免治療領(lǐng)域崛起
JAK家族細胞內有4個(gè)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。隨著(zhù)對JAK-STAT通路在各類(lèi)自身免疫疾病中作用機制的研究加深，JAK抑制劑作為最新類(lèi)型的自身免疫靶向藥物，目前逐漸在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎RA、銀屑病關(guān)節炎PsA、特應性皮炎獲得上市批準，并且還有更多適應癥處于臨床晚期在研狀態(tài)，包括強直性脊柱炎AS、潰瘍性結腸炎UC、克羅恩病等。在第一代JAK抑制劑中，靶點(diǎn)主要集中在JAK1、2、3亞型，目前第二代JAK抑制劑中，靶向TYK2的JAK抑制劑開(kāi)發(fā)也在加速。
以靶向JAK亞型為主的已上市的第一二代JAK抑制劑都已經(jīng)獲得了目前自身免疫疾病中最大的適應癥人群——RA，而目前TYK2特異性抑制劑進(jìn)攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒(méi)有JAK抑制劑獲批。
銀屑病療效標準在提高
與針對靶向單一細胞因子的生物制劑相比，JAK抑制劑展現出了多種優(yōu)勢，可以阻斷多種細胞因子，理論上增加了一個(gè)藥物可以治療的疾病范圍，口服給藥或以局部用藥的給藥，相對于生物制劑的靜脈內/皮下給藥，提高了臨床使用便利程度和患者的依從性，并且也基本不會(huì )產(chǎn)生生物制劑所可能產(chǎn)生的抗藥抗體。
曾被認為作用不明的TYK2 ，目前發(fā)現能介導 IL-6、IL-10、IL-12、IL-23 和I型干擾素等信號的傳導，涵蓋了目前認為的銀屑病疾病進(jìn)展的關(guān)鍵細胞因子IL-12和IL-23，并且早年最早在TYK2特異性抑制劑下賭注的BMS和輝瑞在銀屑病方面公布的積極臨床結果，也證實(shí)了這一點(diǎn)。
PASI 75（銀屑病面積與嚴重性指數評分相對于基線(xiàn)改善75％）是目前銀屑病新藥臨床試驗的主要終點(diǎn)之一，在大分子方面競爭較為激烈，傳統抗TNFα抗體對銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導結核復發(fā)的風(fēng)險較高，而后上市的白介素類(lèi)抑制劑將PASI緩解率提高至80%左右。在小分子藥物方面，PDE4抑制劑apremilast PASI 75率僅為33%。在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項關(guān)鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗結果，試驗評估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達到59%和64%。這個(gè)數據與白介素類(lèi)抑制劑雖然還有一點(diǎn)差距，但是在小分子藥物中已經(jīng)成為銀屑病最優(yōu)選擇。
安全性挑戰和競爭
最近FDA對于輝瑞的Abrocitinib用于治療特應性皮炎上市申請的PDUFA日期比之前指定的2021年4月推遲了三個(gè)月。歐盟正在進(jìn)行審評，有可能在年中獲得批準。在JAK抑制劑開(kāi)發(fā)走向高特異性時(shí)，普遍認為非特異性JAK抑制劑，特別是對JAK2和JAK3靶點(diǎn)，會(huì )導致在自身免疫疾病中的運用會(huì )產(chǎn)生更高的不良事件發(fā)生率。而這也不是絕 對的，例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制劑filgotinib，由于擔心與高劑量藥物相關(guān)的睪丸**，它于2020年8月被FDA否決。目前在POETYK PSO-1試驗中Deucravacitinib組的不良反應發(fā)生率較低，特別是嚴重不良事件和導致停藥的不良事件，優(yōu)于安慰劑組。常見(jiàn)的不良反應與JAK1抑制劑類(lèi)似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛等。
目前Deucravacitinib有可能會(huì )成為首 個(gè)上市用于銀屑病的TYK2抑制劑，但其面臨的競爭不少，前有已經(jīng)上市的IL-17、IL-23抗體，后還有在研的IL-17抗體Bimekizumab，以及其他TYK2抑制劑。其他臨床在研TYK2抑制劑進(jìn)展得最快的是輝瑞的PF-06826647，處于II期銀屑病試驗階段，另一個(gè)JAK1/TYK2抑制劑brepocitinib目前在PS的適應癥主推外用制劑，也是目前唯一一個(gè)臨床在研的TYK2外用制劑。其他處于銀屑病I期試驗的還有Nimbus/新基的NDI-031407，和Galapagos的GLPG3667，其他還有VTX-958和ESK-001以及諾誠健華的ICP-332。除了輝瑞和Galapagos外，其他都是剛進(jìn)入JAK抑制劑領(lǐng)域的企業(yè)。
盡管對于新一代TYK2特異性抑制劑在銀屑病、UC、SLE等適應癥的有效性和安全性仍在探索中，但制藥行業(yè)對于這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)興趣也在加大。
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