百時(shí)美施貴寶（NYSE: BMY）與Acceleron制藥（NASDAQ: XLRN）于今日共同公布了II期臨床研究BEYOND的首 個(gè)數據。該研究旨在評估全球首 個(gè)紅細胞成熟劑羅特西普聯(lián)合最 佳支持治療用于成人非輸血依賴(lài)性（NTD）β-地中海貧血治療的療效與安全性。研究結果已在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )（EHA）2021年網(wǎng)絡(luò )年會(huì )的主席研討會(huì )上進(jìn)行發(fā)表（摘要#S101）。研究結果顯示，77.1%接受羅特西普治療的患者實(shí)現了血紅蛋白升高（≥1.0 g/dl），而安慰劑組為0%。患者報告結局的變化也與血紅蛋白升高相關(guān)。非輸血依賴(lài)性β-地中海貧血是指無(wú)需終生定期輸注紅細胞的地中海貧血患者，這類(lèi)患者通常只需在特定時(shí)間內偶爾或頻繁輸血。
“非輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者所經(jīng)歷的慢性貧血和鐵超載，可能會(huì )導致一系列的臨床并發(fā)癥。因此，他們迫切需求治療選擇。”美國貝魯特大學(xué)醫學(xué)博士、皇家內科醫師學(xué)會(huì )會(huì )員兼BEYOND研究者Ali Taher博士表示，“根據BEYOND研究結果，無(wú)論患者的基線(xiàn)血紅蛋白狀況如何，羅特西普具備可持續提升大多數患者血紅蛋白水平的臨床潛力，同時(shí)還觀(guān)察到羅特西普可改善成人非輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者的生活質(zhì)量。”
羅特西普是全球首 個(gè)且目前唯一用于治療β-地中海貧血和低危骨髓增生異常綜合征等相關(guān)貧血的紅細胞成熟劑，目前已在歐盟、美國和加拿大獲批。對于符合條件的患者而言，羅特西普已成為一個(gè)重要的治療選擇。
“在BEYOND研究中，羅特西普顯著(zhù)改善患者病情，令我們備受鼓舞。”Acceleron總裁兼首席執行官Habib Dable先生表示，“這些數據進(jìn)一步增強了我們的信心。我們堅信羅特西普有潛力成為一個(gè)意義深遠的治療選擇，得以造福全世界這一類(lèi)重要但缺乏更好治療的患者群體。”
“此次在EHA大會(huì )上展示的研究結果進(jìn)一步強調了羅特西普在治療貧血和實(shí)現脫離輸血方面的多重獲益。此外，羅特西普也顯示了其治療非輸血依賴(lài)性疾病的潛在作用，這類(lèi)患者面臨一系列嚴重且往往影響終生健康的并發(fā)癥。”百時(shí)美施貴寶血液學(xué)開(kāi)發(fā)部高級副總裁Noah Berkowitz博士表示，“我們將與合作伙伴Acceleron攜手致力于推進(jìn)羅特西普治療貧血相關(guān)的血液性疾病的臨床研究。”
關(guān)于BEYOND研究結果
BEYOND是一項II期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在探索羅特西普對比安慰劑用于成人非輸血依賴(lài)性β-地中海貧血治療的療效和安全性。符合條件的患者為患有β-地中海貧血或患有血紅蛋白（Hb）E復合β-地中海貧血，≥18歲，且在隨機分組前的24周之內接受紅細胞輸注≤5個(gè)單位，平均基線(xiàn)Hb值≤10.0 g/dL的人群。
在此項研究中，145例患者以2:1比例隨機接受羅特西普1 mg/kg（可調至1.25 mg/kg）或安慰劑治療，每3周皮下注射一次，治療≥48周。兩組患者繼續接受最 佳支持治療，包括輸注紅細胞和祛鐵治療。主要終點(diǎn)為在未輸注紅細胞的情況下，從第13到24周連續12周的時(shí)間內，平均Hb較基線(xiàn)增加≥1.0 g/dL。次要終點(diǎn)包括在第1-24周內保持未輸血且在第13-24周Hb較基線(xiàn)增加≥1.5 g/dL的患者比例，以及非輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者報告結局中的疲勞和虛弱（NTDT-PRO T/W）評分的平均值變化（評分越高代表生活質(zhì)量（QoL）越差）。
在未輸注紅細胞的情況下，從第13周到24周的連續12周的時(shí)間間隔內，96例接受羅特西普治療的患者中有74例（77.1%）達到了研究主要終點(diǎn)，即平均Hb較基線(xiàn)增加≥1.0 g/dL，安慰劑組49例患者有0例（0%）（P<0.0001）。羅特西普組55例平均基線(xiàn)Hb<8.5 g/dL的患者中有40例（72.7%）達到主要終點(diǎn)，安慰劑組為0例（P<0.0001）。此外，羅特西普組41例平均基線(xiàn)Hb≥8.5 g/dL的患者中有34例（82.9%）達到主要終點(diǎn)，安慰劑組為0例（P<0.0001）。根據研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)結果，在第13-24周內，羅特西普組的96例患者中有50例（52.1%）的平均Hb升高≥1.5 g/dL，安慰劑組中達到的患者為0例（0%）（P<0.0001）。羅特西普組有89.6%的患者在1-24周內保持無(wú)輸血，而安慰劑組中為67.3%（P=0.0013）。患者報告的QoL結局（疲勞和虛弱）的改善與Hb的增加相關(guān)。
在≥5%的患者中任意級別治療期間出現的不良事件，最常見(jiàn)的為骨痛（羅特西普組36.5% vs 安慰劑組6.1%）、頭痛（30.2% vs 20.4%）和關(guān)節痛（29.2% vs 14.3%）。在接受羅特西普治療的患者中，沒(méi)有惡性腫瘤或血栓事件的報道。
關(guān)于β地中海貧血
β-地中海貧血是一種由血紅蛋白基因缺陷引起的遺傳性血液疾病，是最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病之一。據統計，全球有癥狀個(gè)體的年總發(fā)病率為1/10萬(wàn)，歐盟為1/1萬(wàn)。這種疾病與無(wú)效紅細胞生成有關(guān)，無(wú)效紅細胞生成會(huì )造成不健康紅細胞的產(chǎn)生及紅細胞數目減少，從而常導致嚴重貧血。患者在這種情況下，通常較虛弱并可能導致其他并發(fā)癥及其他嚴重健康問(wèn)題。目前，β-地貧相關(guān)的貧血治療方式有限，主要治療方式包括頻繁輸注紅細胞，但可能會(huì )引發(fā)鐵超載，從而導致器官損傷等嚴重并發(fā)癥。5非輸血依賴(lài)性地中海貧血是指無(wú)需終生定期輸注紅細胞維生的地中海貧血，這類(lèi)患者通常只需在特定時(shí)間內偶爾或頻繁輸血。
關(guān)于羅特西普
羅特西普是一種全球首創(chuàng )的紅細胞成熟劑，其在動(dòng)物模型中被證實(shí)能夠促進(jìn)晚期紅細胞成熟。作為全球戰略合作項目之一，百時(shí)美施貴寶和Acceleron正在聯(lián)合進(jìn)行羅特西普的開(kāi)發(fā)。目前，羅特西普已在美國獲批治療：
•需定期輸注紅細胞的成人β-地中海貧血患者
•紅細胞生成刺激劑治療失敗，并需要在8周內輸注2個(gè)或更多單位紅細胞的極低危至中危骨髓增生異常綜合征伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞（MDS-RS）或骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）成人患者的相關(guān)貧血
羅特西普不可作為紅細胞輸注的替代品用于需要立即糾正貧血的患者。
參考文獻：
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3. REBLOZYL Canada Product Monograph. Accessed May 2021.
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6. Musallam, K. M., Rivella, S., Vichinsky, E., & Rachmilewitz, E. A. (2013). Non-transfusion-dependent thalassemias. Haematologica, 98(6), 833–844. https://doi.org/10.3324/haematol.2012.066845. Accessed May 2021.
注：羅特西普目前尚未在中國大陸獲批
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