一、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥基本資料

       1.1    產(chǎn)品概述

       紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一種微管穩定藥物，選擇性地抑制微管解聚，從而使有絲分裂停滯，導致細胞死亡，是一種高效、低毒、廣譜的抗腫瘤藥物，臨床廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等。

       紫杉醇，作為一個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類(lèi)化合物，其新穎的化學(xué)結構、廣泛而顯著(zhù)的生物活性、全新獨特的作用機制使其受到了植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家的極大青睞，使其成為20世紀下半葉舉世矚目的抗癌明星和研究重點(diǎn)。

       盡管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但由于水溶性差，傳統劑型使用氫化蓖麻油和無(wú)水乙醇作為載體，氫化蓖麻油會(huì )引起嚴重的不良反應，如過(guò)敏、腎**和神經(jīng)**，限制了其臨床應用。為了克服這些不良反應的限制，先后開(kāi)發(fā)了紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結合型。多西紫杉醇（多西他賽）和卡巴紫杉醇（卡巴他賽）等紫杉醇衍生物的開(kāi)發(fā)豐掀起了紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物的研究熱潮。經(jīng)調研，全球主要紫杉烷類(lèi)上市在研藥物如表1-1和表1-2所示。

       1.2    研發(fā)歷程

       紫杉醇的發(fā)現始于1962年，此后近60年，人們對于它的開(kāi)發(fā)熱情從未消退。紫杉醇的升級有衍生物+劑型升級+適應癥擴展三條線(xiàn)，相關(guān)研發(fā)歷程如下表所示。

       二、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥上市在研情況

       2.1    國內上市在研情況

       國內主要上市在研紫杉烷類(lèi)制劑包括：紫杉醇制劑、多西他賽制劑、卡巴他賽制劑、拉洛他賽制劑、信立他賽制劑、康莫他賽制劑和米拉他賽制劑，上市詳情見(jiàn)下表。其中紫杉醇注射液進(jìn)入醫保甲類(lèi)，多西他賽注射液進(jìn)入乙類(lèi)醫保。

       2.2    國外上市情況

       國外主要上市紫杉烷類(lèi)制劑包括：紫杉醇制劑、多西他賽制劑和卡巴他賽制劑，詳情見(jiàn)下表。

       三、競品及競爭格局

       3.1    抗腫瘤藥

       紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥作為廣譜的細胞**藥物廣泛應用于各種腫瘤，在多種腫瘤化療原則均作為一線(xiàn)用藥。腫瘤治療方法主要分為4 種，包括傳統療法、靶向療法、免疫療法和基因療法。抗腫瘤藥物根據ATC分類(lèi)主要分為以下幾種。

       3.2    紫杉烷類(lèi)

       目前全球已上市紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥僅有紫杉醇、多西他賽和卡巴他賽，在研并進(jìn)入Ⅲ期臨床的紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥有特西他賽、拉洛他賽和曲伐肽紫杉醇。國內在研的紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥有卡巴他賽、拉洛他賽、信立他賽、康莫他賽和米拉他賽。

       （一）紫杉醇：通過(guò)促進(jìn)微管蛋白二聚體的組合并阻止其解聚而達到穩定微管的作用，從而抑制了對于分裂間期和有絲分裂期細胞功能至關(guān)重要的微管的正常動(dòng)態(tài)重組，阻礙腫瘤細胞復制，使癌細胞無(wú)法繼續分裂而死亡。另外，紫杉醇還具有放射增敏效應，可促進(jìn)離子照射所致細胞損害。

       （二）多西他賽：作用機制與紫杉醇類(lèi)似，與微管結合部位的親和力更高，具有較高的抗癌活性，抗瘤譜較紫杉醇廣。

       （三）卡巴他賽：作用機制與多西他賽類(lèi)似。FDA目前僅批準其用于多西他賽治療無(wú)效的轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

       3.3    紫杉醇制劑

       紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白結合型三種藥物的療效逐漸增強，不良反應發(fā)生率和嚴重程度逐漸降低；注射用紫杉醇膠束則憑借載藥量和耐受劑量的優(yōu)勢在適應癥拓展上更具潛力。

       （一）紫杉醇注射液：作為第一個(gè)紫杉醇制劑，Taxol®在市場(chǎng)上取得了巨大的成功，但該藥有一個(gè)非常明顯的缺陷：紫杉醇本身難溶于水，為了做成注射劑，原研藥和其他常規仿制藥不得不在藥物中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。這一變應原能夠刺激機體釋放組胺，導致過(guò)敏反應，用藥前必須經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥等預處理。

       （二）注射用紫杉醇脂質(zhì)體：力撲素®是針對Taxol®的臨床缺陷而成功開(kāi)發(fā)上市的全球第一個(gè)紫杉醇新型制劑，也是全球唯一一個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體。力撲素®的主要輔料為卵磷脂、膽固醇，不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇；且其采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中，可使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數、減少藥物的治療劑量和降低藥物的**，在提高患者耐受性等方面表現出了獨特的優(yōu)勢。

       （三）注射用紫杉醇(白蛋白結合型)：Abraxane®為全球唯一一個(gè)上市的白蛋白結合型紫杉醇納米粒，其相對于Taxol®有效性和安全性提升顯著(zhù)。將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成的納米微粒，使得紫杉醇的載藥量大大增加，同時(shí)利用人血白蛋白特性促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細胞內，增加化療療效。

       （四）注射用紫杉醇膠束：Samyang公司開(kāi)發(fā)CynviloqTM為全球第一個(gè)上市的紫杉醇膠束。該產(chǎn)品與Taxol®和Abraxane®相比有著(zhù)更高的耐受劑量，這意味著(zhù)適應癥的拓展（胰 腺癌、膀胱癌、卵巢癌）。同時(shí)CynviloqTM采用化學(xué)高分子材料，微生物及免疫風(fēng)險得以降低。Oasmia公司開(kāi)發(fā)的Paclical®于2015年在俄羅斯上市，其核心技術(shù)為Oasmia獨有的新型輔料XR-17。本品安全性有效性與Taxol®相當，但與Taxol® 、Abraxane®、CynviloqTM相比，其載藥量大大提高，輔料與藥物比例接近1:1，理論上講，其適應癥拓展能力在所有已上市藥物中最有潛力。

       四、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥市場(chǎng)情況

       4.1    疾病及市場(chǎng)前景

       2020年，全球及中國各類(lèi)癌癥發(fā)病占比如下圖所示，其中全球前三大癌癥為乳腺癌、肺癌和結直腸癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的33.1%；中國前三大癌癥為肺癌、結直腸癌和胃癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的40.6%。

       紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥的適應癥主要為：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等，結合各類(lèi)癌癥占比可以大致得出：紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥國內臨床可應用于約30%的癌癥患者。

       4.2    各品類(lèi)全球市場(chǎng)情況

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       4.3    各品類(lèi)中國市場(chǎng)情況及前景

       4.2.1 抗腫瘤藥

       樣本數據顯示，2015年～2019年，中國抗腫瘤藥總體市場(chǎng)規模為24～36億美元，五年復合增長(cháng)率為10.2%。其中天然抗腫瘤藥銷(xiāo)售額占比相對穩定，保持在30.3%～33.4%，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為9.2%。

圖4-3 中國抗腫瘤藥各類(lèi)藥物銷(xiāo)售額占比

數據來(lái)源：藥智咨詢(xún)整理

       4.2.2 紫杉烷類(lèi)

       樣本數據顯示，2015年～2019年，中國紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥總體市場(chǎng)規模為7～10億美元，約占所有抗腫瘤藥的27%～28%，五年復合增長(cháng)率為8.7%。

       其中紫杉醇銷(xiāo)售額占比最大且逐年增加，由2015年的52.0%增長(cháng)至2019年的67.5%，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為16.0%。其次，多西他賽銷(xiāo)售占比由2015年的48%下滑至2019年的32.5%，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為-1.3%。

       目前國內卡巴他賽已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，上市可期，但結合其臨床應用范圍和全球市場(chǎng)表現，不必太過(guò)擔憂(yōu)其影響。不過(guò)，近年來(lái)國內各企業(yè)陸續布局拉洛他賽、信立他賽、康莫他賽和米拉他賽各自均具有一定的臨床亮點(diǎn)和優(yōu)勢，需加以關(guān)注。

圖4-4 中國紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥各品種銷(xiāo)售額占比

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       4.2.3 紫杉醇制劑

       樣本數據顯示，2015年～2019年，中國紫杉醇制劑中，注射用紫杉醇脂質(zhì)體銷(xiāo)售額占比最大且先升后降，2015年～2019年銷(xiāo)售額占比保持在47.3%～60.7%之間，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為15.3%。其次，隨著(zhù)18年仿制藥的陸續上市，我國注射用紫杉醇(白蛋白結合型)銷(xiāo)售占比由2018年的12.7%猛增至2019年的36.2%，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為59.0%。

       需要警惕的是，目前國內已有2個(gè)紫杉醇口服制劑進(jìn)入臨床，其中紫杉醇口服溶液進(jìn)入3期臨床階段，勢必會(huì )對紫杉醇未來(lái)的競爭格局造成重大的影響。此外，注射用紫杉醇膠束國內布局企業(yè)較多，其適應癥擴展的能力不容小覷，具體臨床表現存在較多變數。

圖4-5 中國紫杉醇各劑型銷(xiāo)售額占比

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       樣本數據顯示，2015年～2019年，中國紫杉醇制劑品牌中，綠葉制藥旗下的注射液紫杉醇脂質(zhì)體品牌“力撲素”銷(xiāo)售額占比最大且先升后降，2015年～2019年銷(xiāo)售額占比保持在47.3%～60.7%之間，銷(xiāo)售額五年復合增長(cháng)率為15.3%。原研進(jìn)口的紫杉醇(白蛋白結合型)品牌“Abraxane”和各紫杉醇注射液品牌占比均出現不同程度的下滑。反觀(guān)紫杉醇(白蛋白結合型)仿制藥品牌（石藥的“克艾力”和恒瑞的“艾越”）則一路高歌猛進(jìn)，2019年銷(xiāo)售額占比分別達到15.5%和13.0%。

圖4-6 中國紫杉醇各品牌銷(xiāo)售額占比

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       五、總結

       紫杉醇憑借其新穎的化學(xué)結構、廣泛而顯著(zhù)的生物活性、全新獨特的作用機制使其受到植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家、以及市場(chǎng)的極大青睞。

       得益于良好的安全有效性和較低的市場(chǎng)價(jià)格，注射用紫杉醇脂質(zhì)體在我國一直有著(zhù)不俗的市場(chǎng)表現。但隨著(zhù)仿制藥的陸續上市和集采入圍，本身就有著(zhù)更大的臨床優(yōu)勢的紫杉醇(白蛋白結合型)來(lái)勢洶洶，增長(cháng)勢頭銳不可當；反觀(guān)本身就存在不少問(wèn)題老牌產(chǎn)品紫杉醇注射液，銷(xiāo)售下滑的頹勢似乎再也難以遏制。

       隨著(zhù)紫杉醇仿制企業(yè)的不斷入場(chǎng)，特別是近幾年紫杉醇(白蛋白結合型)仿制藥給整個(gè)市場(chǎng)帶來(lái)的沖擊，未來(lái)，紫杉醇制劑品牌一家獨大的現象或許很快就會(huì )有所改觀(guān)。特別是近期紫杉醇(白蛋白結合型)原研品牌“Abraxane”因境外檢查不合格被暫停出口，勢必給仿制藥市場(chǎng)帶來(lái)更多的機會(huì )。