美國時(shí)間6月7日，是FDA決定是否批準渤健（Biogen）公司阿爾茨海默癥藥物Aducanumab的截止日期，作為FDA史上最難產(chǎn)的決定之一，相信不管FDA做出什么決定，都定然會(huì )引起軒然大波。根據知名外媒Fierce Pharma作出的2021年最受期待的新藥排名，Aducanumab赫然位列榜首位置，分析機構預測，一旦其獲批上市，將會(huì )成為全球醫藥市場(chǎng)的一枚重磅炸 彈，2026年該藥銷(xiāo)售額將會(huì )達到49億美元。
作為這個(gè)時(shí)代最困難的醫學(xué)挑戰之一，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)一直走在最艱難的路上，而Aducanumab的研發(fā)之路也是充滿(mǎn)艱辛和質(zhì)疑，迎來(lái)審判時(shí)刻的Aducanumab無(wú)疑將人們的目光又聚焦在當前全球阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)形勢上。
01 幾十年僅有幾款藥物獲批，阿爾茨海默病治療始終停滯不前
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是指發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統退行性病變。臨床上表現為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維、人格和行為改變等。美國國家衛生研究院（NIH）指出，目前還尚未有一種藥物能夠成功治療阿爾茨海默癥，現在的醫學(xué)方法都集中在幫助患者維持心理功能、管理行為癥狀和減緩疾病癥狀。
相應地，從1993年開(kāi)始FDA就相繼批準了幾款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物用于緩解患者的相關(guān)癥狀，盡管科學(xué)研究迄今為止也并沒(méi)有完全證明膽堿酯酶抑制劑對治療阿爾茨海默癥確切的作用機制。2004年，FDA又批準了一款興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑Namenda（美金剛）上市，用于緩解中重度阿爾茨海默癥患者的相應癥狀。自此之后，除了在2014年FDA批準了一款AChE抑制劑和NMDA抑制劑的組合療法Namzaric，已經(jīng)在接近20年的時(shí)間內沒(méi)有批準過(guò)任何一個(gè)阿爾茨海默癥新藥上市。
2019年11月，由綠谷制藥開(kāi)發(fā)的藥物甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）在中國獲批上市，但和Aducanumab一樣，該藥從研發(fā)到上市階段始終充滿(mǎn)爭議，其中在今年1月饒毅教授炮轟九期一事件也將各界的質(zhì)疑推到了一個(gè)新的高潮。在質(zhì)疑聲中，2020年初綠谷制藥也拋出了一項擬投入30億美元的計劃，稱(chēng)將支持九期一上市后真實(shí)世界研究、國際多中心Ⅲ期臨床研究“綠色記憶”、擴大適應癥研究和機制深入研究等。
02 機制假說(shuō)層出不窮，各路藥企紛紛發(fā)力
由于目前阿爾茨海默癥的發(fā)病機制還沒(méi)有完全研究透徹，所以大多數新藥的研發(fā)也陸續宣布“折戟沉沙”。盡管如此，醫學(xué)界對于該病發(fā)病機制的研究卻從未停止，其中最廣為人知的兩個(gè)致病假說(shuō)為“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)”以及“Tau蛋白假說(shuō)”，目前大部分阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)也是基于這兩個(gè)假說(shuō)。雖然有一些臨床證據指明它們與阿爾茨海默癥有著(zhù)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但目前仍然沒(méi)有確定其可以完全揭示阿爾茨海默癥涉及多個(gè)系統功能障礙的復雜致病機理。
據不完全統計， 阿爾茨海默癥新藥研發(fā)失敗率高達99.6%，進(jìn)入21世紀以來(lái)，已有超過(guò)320項臨床試驗宣告失敗，這成為無(wú)數藥企的“滑鐵盧”。縱然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領(lǐng)域，但最后大部分均以失敗告終，其中不乏輝瑞、禮來(lái)、羅氏、強生這樣的行業(yè)頂級巨頭。
2018年1月，輝瑞宣布將停止阿爾茨海默病和帕金森治療藥物的發(fā)現和研究，迄今為止，沒(méi)有消息顯示輝瑞再繼續在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局；
2018年6月，禮來(lái)和阿斯利康共同宣布終止BACE抑制劑Lanabecestat的Ⅲ期臨床研究，此前禮來(lái)Solanezumab治療AD的一項III期試驗也宣布失敗，試驗結果顯示Solanezumab并不能顯著(zhù)延緩AD患者的認知能力下降；
2019年，羅氏宣布Crenezumab治療AD的兩項III期試驗失敗，原因是Crenezumab可能無(wú)法到達改善患者的臨床癡呆綜合匯總評定量表評分（CDR-SB評分）的主要終點(diǎn)；
2021年1月，Biohaven制藥公司宣布，其開(kāi)發(fā)的EAAT2抑制劑Troriluzole在治療輕中度阿爾茨海默癥II/III期臨床研究中再度失敗。
盡管一次又一次失敗，但是面對巨大的藥物市場(chǎng)空白以及未來(lái)巨大的利潤空間，仍舊有一個(gè)又一個(gè)“冒險玩家”前赴后繼地加入這個(gè)賽道。
由于眾多藥物在淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)上慘痛失敗，業(yè)界將目光逐漸轉向Tau蛋白和更多作用機制。在去年6月發(fā)表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020》 一文中也對近些年阿爾茨海默癥藥物作用機制做出了詳細的盤(pán)點(diǎn)。其中在臨床Ⅰ期藥物中，炎癥/感染/免疫機制藥物最多，靶向淀粉樣蛋白藥物進(jìn)一步減少，而在臨床Ⅱ期藥物作用機制豐富，突觸可塑性和神經(jīng)保護藥物最多，在令人最關(guān)心的臨床Ⅲ期藥物中，阿爾茨海默癥疾病緩解藥物中靶向淀粉樣蛋白仍是最多，但與此同時(shí)也涌現出了突觸可塑性/神經(jīng)保護作用和代謝/生物能等藥物。未來(lái)，相信會(huì )有越來(lái)越多的臨床試驗數據公諸于眾。
統計顯示，全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年預計將達到1.5億左右。其中，我國阿爾茨海默病患者人數最多，約1000萬(wàn)人。隨著(zhù)人口老齡化加速，預計到2050年我國患者將達4000萬(wàn)人。同樣，面臨著(zhù)如此迫切的患者需求以及市場(chǎng)空缺，除了綠谷制藥開(kāi)發(fā)的九期一獲批上市之外，目前國內包括恒瑞、東陽(yáng)光、海正等企業(yè)都加入了這一賽道之中，此外還有以養血清腦丸、五加益智顆粒為代表的中藥在近兩年也開(kāi)展了治療阿爾茲海默癥的相應臨床研究，頗為引人關(guān)注。
03 阿爾茨海默癥藥物上市后依舊阻力重重
據報道，九期一在上市后單盒藥物定價(jià)為895元，單月的用藥成本為3580元（按28天計算），年用藥成本約為4萬(wàn)元，其目前也并未被納入到醫保范圍內。在人口老齡化嚴重的中國，這筆費用對很多患者來(lái)說(shuō)是一筆不小的負擔。
而同樣的，Aducanumab在定價(jià)上也受到了一定的爭議和阻力，雖然還沒(méi)有公布具體價(jià)格，但美國臨床和經(jīng)濟評論研究所（ICER）已經(jīng)認為由于A(yíng)ducanumab帶給患者益處的證據 “不足”，該藥的定價(jià)只能在每年約2500-8300美元之間，才能被認為具有成本效益，該價(jià)格遠低于行業(yè)觀(guān)察者估計的5萬(wàn)美元大關(guān)，對Biogen公司來(lái)說(shuō)，這個(gè)價(jià)格顯然難以接受。
在學(xué)術(shù)界，Aducanumab和九期一同樣也遭受了極大的質(zhì)疑，在藥物審評期間FDA內部對這款藥物反對的聲音就不絕于耳，其中外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )及其成員多次在會(huì )議及文獻中對Aducanumab進(jìn)行了強烈抨擊。據了解，此前阿爾茨海默癥研究專(zhuān)家Goodman在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)就表示：“Aducanumab目前展示出來(lái)的Ⅲ期臨床數據缺乏一定的說(shuō)服力，除非是病人或者其家屬要求我用Aducanumab治療，否則就算其獲批上市我也不會(huì )主動(dòng)選擇用藥。”
對于患者而言，除了可能高昂的藥物自身費用以外，在使用Aducanumab治療過(guò)程中使用的PET掃描以及腦脊液淀粉樣蛋白檢測目前也都沒(méi)有被美國醫保覆蓋，此外Aducanumab治療期間需要對患者進(jìn)行定期的追蹤以及監測，對當前的醫療系統也是個(gè)不小的挑戰。
作為眾多處于開(kāi)發(fā)過(guò)程中的阿爾茨海默癥治療藥物之一，Aducanumab無(wú)疑是幸運的，它走到了最后臨門(mén)一腳的階段，其也為今后阿爾茨海默癥藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了深深的思考。如何處理業(yè)界的質(zhì)疑、高昂的藥物價(jià)格問(wèn)題以及同現有的醫療系統做好適配，這都是阿爾茨海默癥藥物上市后亟需解決的問(wèn)題。阿爾茨海默癥藥物上市不易，不要因為上市后的各種問(wèn)題讓前面幾十年付出的所有努力付諸東流。
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