在第60屆（2021年春季）全國制藥機械博覽會(huì )暨中國國際制藥機械博覽會(huì )上，全球領(lǐng) 先的工藝流程解決方案提供者默克公司與我國血液制品龍頭企業(yè)——山東泰邦生物制品有限公司（下稱(chēng)：泰邦生物）簽署合作備忘錄。

       據默克生命科學(xué)工藝解決方案技術(shù)與服務(wù)方案總監王斌先生介紹，此次簽約是基于雙方長(cháng)達十余年友好合作的再次延續，主要領(lǐng)域為血液制品的工藝開(kāi)發(fā)方面，此外，雙方還將繼續探討未來(lái)在品牌、渠道、法規等多方面的合作可能性，共同推動(dòng)中國血液制品事業(yè)的發(fā)展。

       值得關(guān)注的是，除加持泰邦生物血制品的生產(chǎn)工藝解決方案以外，在進(jìn)入中國市場(chǎng)的幾十年時(shí)間里，默克在中國生物醫藥創(chuàng )新發(fā)展上正在扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色。

       01 攜手泰邦，攻克血制品工藝開(kāi)發(fā)與放大難關(guān)

       眾所周知，生物醫藥行業(yè)壁壘重重，血液制品行業(yè)更是壁壘林立，準入起點(diǎn)高、技術(shù)要求高、資金投入高、資源少和國家監管?chē)赖忍攸c(diǎn)，采用創(chuàng )新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，提高核心競爭力是企業(yè)可持續發(fā)展的基礎。

       “每一年都是轉折年，每一天都是轉折點(diǎn)”，泰邦生物集團有限公司研發(fā)總監兼研發(fā)中心主任菅長(cháng)永先生表示，特別近一兩年來(lái)，因為新冠疫情的原因，血制品需求提高，整個(gè)行業(yè)競爭已經(jīng)進(jìn)入到了一個(gè)新階段。

       對此，菅長(cháng)永認為，擴大血制品生產(chǎn)規模和升級品種結構，已經(jīng)成為直接決定血液制品企業(yè)未來(lái)前景和命運的關(guān)鍵。

       “然而，由于血液制品原材料稀缺以及生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險控制等問(wèn)題，在產(chǎn)能擴大的過(guò)程中，傳統工藝生產(chǎn)弊病暴露無(wú)遺，因為這不是一個(gè)可以簡(jiǎn)易復制放大的生產(chǎn)工藝，需要更精確、更科學(xué)的方法來(lái)實(shí)現。”

       菅長(cháng)永表示，泰邦生物選擇與默克深化合作，首先是基于雙方長(cháng)年合作的信任，默克與泰邦生物的技術(shù)合作可以追溯到2011年，始于IVIG（丙球）下游層析純化工藝的開(kāi)發(fā)，近10年的團隊磨合已經(jīng)讓雙方成為非常默契的戰略合作伙伴。

       二是基于默克放眼全球的視野，以及其深耕中國的技術(shù)、人才優(yōu)勢。菅長(cháng)永談到：“任何一個(gè)企業(yè)的生產(chǎn)工藝都是一項成本巨大的投資，我們不能輕易試錯，選擇有先進(jìn)經(jīng)驗的上游服務(wù)商，是一份保障，可以讓我們少走很多彎路。”

       據悉，此次默克將利用在血制品下游的分離純化技術(shù)能力和工藝模型分析能力，助力泰邦生物開(kāi)發(fā)新一代血制品生產(chǎn)工藝。

       對此，默克王斌進(jìn)一步闡述到：“傳統的血漿純化基于低溫醇沉工藝，已經(jīng)擁有數十年的歷史。新一代的血制品工藝致力于提高收率的同時(shí)要保證產(chǎn)品的高質(zhì)量和安全性，包括病毒安全，低雜質(zhì)殘留等。默克的工藝開(kāi)發(fā)技術(shù)基于質(zhì)量源于設計（QbD）理念，并引入強化工藝，力求在滿(mǎn)足制藥企業(yè)質(zhì)量的前提下，提高工藝的靈活性并降低成本，提升企業(yè)競爭優(yōu)勢。”

       此外，雙方都對未來(lái)的合作表示出了非常大的期待，王斌表示作為全球領(lǐng) 先的工藝流程解決方案商，默克對于泰邦生物今后在法規等其它流程方面的合作，始終保持開(kāi)放態(tài)度。

       菅長(cháng)永表示，默克作為一個(gè)具有國際視野的制藥企業(yè)上游供應商，希望未來(lái)能夠不斷為泰邦生物甄選并帶來(lái)全球市場(chǎng)上更多、更先進(jìn)的技術(shù)以及服務(wù)選擇。同時(shí)，他期待未來(lái)默克可以有更多定制化、個(gè)性化的靈活服務(wù)落地中國市場(chǎng)。

       02 深耕中國：創(chuàng )新驅動(dòng)解決難題

       不僅僅是血液制品領(lǐng)域，縱觀(guān)我國生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程，大部分藥企一開(kāi)始往往都以銷(xiāo)售為王，為了搶占市場(chǎng)先機，不惜成本以最快的速度進(jìn)入市場(chǎng)，從而忽略了生產(chǎn)工藝創(chuàng )新性及生產(chǎn)成本的重要性。

       近年來(lái)一系列醫改政策出臺，如新版《藥品管理法》、《**管理法》、仿制藥一致性評價(jià)、“4+7” 帶量采購、生物制品相關(guān)臨床前研究指導原則，以及我國加入ICH后等政策環(huán)境變革，都對整個(gè)醫藥產(chǎn)業(yè)的競爭格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生了深遠影響，讓我國藥企不得不回到源頭面對“質(zhì)量”以及“成本”問(wèn)題。

       也由此，在政策引導、市場(chǎng)競爭的趨勢下，企業(yè)對藥品“質(zhì)量”以及“成本”的關(guān)注重點(diǎn)逐漸前移，采用創(chuàng )新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本開(kāi)始成為企業(yè)在激烈的競爭中立足的根本，“質(zhì)量源于設計”（QbD）理念也進(jìn)一步深入人心。

       “質(zhì)量源于設計”（QbD）

       是以預先設定的目標產(chǎn)品質(zhì)量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性（Critical Material Attribute，CMA）的基礎上，通過(guò)試驗設計（Design of Experiments，DOE），理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attribute，CQA），確立關(guān)鍵工藝參數（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個(gè)影響因素下，建立能滿(mǎn)足產(chǎn)品性能的且工藝穩健的設計空間（Design Space），并根據設計空間，建立質(zhì)量風(fēng)險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系（Product Quality System，PQS），整個(gè)過(guò)程強調對產(chǎn)品和生產(chǎn)的認識。QbD包括上市前的產(chǎn)品設計和工藝設計，以及上市后的工藝實(shí)施。

       在王斌看來(lái)，“質(zhì)量源于設計”（QbD）理念就是工藝開(kāi)發(fā)需要以終為始來(lái)考慮，所謂的終就是產(chǎn)品本身。他認為：“隨著(zhù)中國生物制藥行業(yè)的大規模產(chǎn)業(yè)化，實(shí)驗室的研發(fā)成果如何最后能夠成功的放大到商業(yè)化生產(chǎn)規模，工藝放大所面臨的挑戰是很多參數的放大往往不是線(xiàn)性的，是當下富有挑戰的話(huà)題。”

       “制藥行業(yè)是監管和法規要求極高的行業(yè)，制藥行業(yè)歷來(lái)也是非常保守的行業(yè)，對新的技術(shù)和工藝接受比較慢，而且生產(chǎn)工藝一旦申報定型，即使后來(lái)開(kāi)發(fā)的新工藝有明顯的優(yōu)勢，廠(chǎng)家在采用新工藝替代老工藝方面也是非常困難的，一方面因為新工藝的驗證成本高，風(fēng)險大，另一方面新工藝往往需要重新投入新的設備。特別是工藝開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)往往是由不同的團隊來(lái)負責，兩個(gè)團隊考慮問(wèn)題的著(zhù)眼點(diǎn)往往有很大不同。因此， 工藝放大所面臨的挑戰是很多參數的放大往往不是線(xiàn)性的，如何建立穩定的放大模型非常重要。”

       王斌介紹，針對這樣的需求，默克在上海浦東張江開(kāi)設了M Lab™協(xié)作中心，從多方面為中國市場(chǎng)提供更領(lǐng) 先的工藝流程解決方案——

       從產(chǎn)業(yè)化來(lái)講：該中心提供專(zhuān)為中國生命科學(xué)領(lǐng)域打造的定制解決方案，以幫助中國藥企推進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)。目前，該中心包括中試和工藝開(kāi)發(fā)實(shí)驗室等14個(gè)實(shí)驗室，生物科技企業(yè)、制藥和生物制藥制造商等可以在這里探索想法，學(xué)習創(chuàng )新技術(shù)，并與默克的科學(xué)家和工程師并肩工作，解決關(guān)鍵的工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)挑戰。客戶(hù)可以參與產(chǎn)品演示、動(dòng)手培訓、正式的生物工藝教育課程和實(shí)驗，并運用最 佳實(shí)踐和創(chuàng )新方法來(lái)開(kāi)發(fā)、優(yōu)化和擴大工藝以及簡(jiǎn)化全球技術(shù)轉讓等。

       從數字化來(lái)講：該中心擁有默克Bio4C™數字化平臺。Bio4C™平臺是默克BioContinuum™連續流工藝平臺自動(dòng)化與分析平臺的一部分，由獨立的，無(wú)縫兼容的軟件產(chǎn)品組成。直觀(guān)的界面和易于訪(fǎng)問(wèn)的功能使廣泛的用戶(hù)群可以與跨境的全球團隊進(jìn)行協(xié)同操作，諸如及時(shí)的控制，監視和分析設備，過(guò)程，結果和數據。基于4C（Control, Connect, Collect, Collaborate)的核心，Bio4C™平臺提供了一個(gè)融合的，開(kāi)放的數字環(huán)境以適應不同的生產(chǎn)，工藝和法規需求。它提供了完全的透明度和智能化，以數據驅動(dòng)為核心來(lái)管理整個(gè)工藝和工廠(chǎng)。

       從法規來(lái)講：在進(jìn)入中國市場(chǎng)多年，默克一直關(guān)注政策法規所帶來(lái)的影響，并積極參與制藥行業(yè)相關(guān)指南的撰寫(xiě)，包括《除菌過(guò)濾技術(shù)及應用指南》，《治療用生物制品病毒污染風(fēng)險控制要點(diǎn)》，《國外制藥一次性使用系統應用技術(shù)文件匯編》等等。如今，默克在中國已經(jīng)建立起強大的質(zhì)量與法規支持團隊，幫助我國生物制藥企業(yè)針對藥品全生命周期的相關(guān)質(zhì)量法規咨詢(xún)服務(wù)，以符合國內日趨嚴格的法規監管要求及國際化行業(yè)標準。

       03 放眼未來(lái)：連續流工藝加速生物制藥4.0時(shí)代變革

       “好奇心驅使著(zhù)我們不斷創(chuàng )新，讓我們不斷探索未來(lái)重大科技問(wèn)題的解決方案”，王斌強調，創(chuàng )新是默克血液里最重要的“基因”。

       對于未來(lái)最看好的新工藝，王斌給出的答案是：連續流工藝。

       在他看來(lái)，傳統生物藥生產(chǎn)采用的是批次生產(chǎn)流程，需要經(jīng)歷一系列間隔的生產(chǎn)步驟。整個(gè)流程中的每個(gè)間隔環(huán)節都會(huì )帶來(lái)生產(chǎn)效率的降低和延遲，并增加產(chǎn)品缺陷和操作失誤的概率。

       而連續流工藝是一種新興技術(shù)，雖然還面臨著(zhù)許多挑戰，但連續生產(chǎn)的優(yōu)越性已經(jīng)顯而易見(jiàn)——不僅能夠提高生產(chǎn)過(guò)程的穩健性和可靠性、降低生產(chǎn)和固定資產(chǎn)支出，還能縮減工廠(chǎng)建造時(shí)間、降低生產(chǎn)中產(chǎn)品更換所需時(shí)間。

       據悉，將連續流工藝與互聯(lián)網(wǎng)軟件、自動(dòng)化以及分析技術(shù)相結合，以數字方式連結所有的系統和設備，從而實(shí)現一種完全端對端的生物工藝，正在掀起一場(chǎng)生物制藥4.0工藝革命，而這也正是目前默克現有的BioContinuum™平臺重點(diǎn)關(guān)注和積極探索的方向。