2021年5月28日，FDA宣布加速批準KRAS抑制劑Lumakras（sotorasib，AMG510）上市【1】，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，至此，結束了KRAS靶點(diǎn)無(wú)藥可用的歷史。
KRAS基因致癌機制
RAS（KRAS，NRAS和HRAS）是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因家族。KRAS突變是已知的三種最致命的癌癥——肺癌、結直腸癌和胰 腺癌的重要驅動(dòng)因素。同時(shí)，KRAS基因突變是最早發(fā)現的致癌基因突變之一，也是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的致癌基因突變。90%的胰 腺癌，30%~40%的結直腸癌，15%~20%的肺腺癌中都存在KRAS基因突變【2】。這些突變主要發(fā)生在第 12位密碼子處，也就是12位的甘氨酸變成了半胱氨酸，即KRASG12C，非小細胞肺癌中大約有13%的患者攜帶了這一突變【3】。
RAS蛋白本身是一個(gè)信號蛋白，具有GTP酶活。它在結合GTP時(shí)是激活狀態(tài)，可以激活一系列的下游通路，而結合的GTP被水解成GDP后，RAS變回失活狀態(tài)。致癌突變的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表現出GTP酶活性的受損，導致RAS蛋白持續激活。
Lumakras攻破不可成藥靶點(diǎn)
雖然KRAS的致癌原理早就闡明了，但在Lumakras之前的30多年一直沒(méi)能有KRAS靶向藥問(wèn)世。KRAS一度被認為是“不可成藥”靶點(diǎn)。
在對化合物與KRAS G12C突變體結合的復合體的晶體學(xué)研究時(shí)，發(fā)現了KRAS G12C突變體蛋白上面存在著(zhù)一個(gè)可以與小分子藥物結合的“口袋”。小分子化合物與這個(gè)“口袋”結合后能夠將KRAS G12C突變體“鎖死”在失活的構象，從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標。
Lumakras正是根據KRAS的致癌機制研發(fā)的一款藥物，它和目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的多個(gè)KRAS G12C共價(jià)抑制劑均靶向這一結合“口袋”【4】，通過(guò)跟失活狀態(tài)下的KRASG12C突變蛋白結合，把異常激活的KRASG12C蛋白強行拉回失活狀態(tài)。Lumakras具有較長(cháng)的半衰期，以實(shí)現持久和連續的KRAS抑制作用，并導致深而持久的抗腫瘤活性。
Lumakras臨床療效
本次獲批基于一項名為CodeBreak 100的研究數據。研究共納入129例既往接受過(guò)化療和/或免疫療法疾病進(jìn)展KRASG12C突變NSCLC患者，在納入有效性分析的124例患者中，中位隨訪(fǎng)12.2個(gè)月后，共有46例受試者達到確證的緩解，包括3例完全緩解（CR）和43例部分緩解（PR），Lumakras組患者達到了37.1%的客觀(guān)緩解率（ORR）。客觀(guān)緩解中位時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間為10個(gè)月，43%產(chǎn)生應答的患者接受繼續治療并且疾病未發(fā)生進(jìn)展。疾病控制率（DCR）為80.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月【5】。
多款藥物展現臨床療效
曾經(jīng)的不可成藥靶點(diǎn)迎來(lái)逆襲。目前，靶向KRAS的治療已經(jīng)成為臨床研究重點(diǎn)，除Lumakras外，還有多款藥物已公布臨床療效。
MRTX849
MRTX849是一款針對 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑。在2021年歐洲肺癌大會(huì )(ELCC 2021)上，公布了KRYSTAL-1的研究結果。
KRYSTAL-1研究為一項多隊列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，納入了KRAS G12C 突變NSCLC患者、結直腸癌患者(CRC)患者和其他實(shí)體瘤患者。
ELCC 2021公布了NSCLC隊列的數據。在可評估的51例既往接受過(guò)化療和抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達64％（9/14）。中位緩解持續時(shí)間（DoR）9.2個(gè)月【6】。
VS-6766
VS-6766是一種RAF/MEK抑制劑。在A(yíng)ACR 2020年會(huì )上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯(lián)用治療RAS突變的實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗結果。研究中10例KRAS突變非小細胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過(guò)30%。該聯(lián)合方案耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉氨酶升高，高膽紅素血癥和惡心，所有不良反應均可逆【7】。
BGB-283
BGB-283是一種新型RAF抑制劑，以獨特的二聚體形式存在，還能抑制EGFR活性。在臨床前的模型中以及BRAF V600E突變、非V600E BRAF突變、KRAS/NRAS突變的腫瘤患者身上均顯示抗腫瘤活性。
2020年，在《Journal of Clinical Oncology》發(fā)表的一項首 次在人體中進(jìn)行的I期劑量遞增/劑量擴展研究評估了BGB-283在B-RAF或K-RAS/N-RAS突變的實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和療效。
研究結果顯示，BGB-283的最大耐受劑量為40mg/d。劑量限制性**包括可逆性血小板減少和非血液學(xué)**。在整個(gè)研究中，最常見(jiàn)的≥3級治療中出現的不良事件是高血壓（17.6％）和疲勞（9.9％）。其中，1例B-RAF突變的黑色素瘤患者獲得了完全緩解，8例B-RAF突變患者達到經(jīng)證實(shí)的客觀(guān)緩解，另有1例K-RAS G12C突變 NSCLC患者部分緩解【8】。
綜上，無(wú)論是已經(jīng)獲批的Lumakras，還是展現很好臨床療效的MRTX849，歷經(jīng)多年，不可成藥的靶點(diǎn)終于迎來(lái)突破，這為全球腫瘤患者帶來(lái)福音。相信在不太遙遠的未來(lái)，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面。
參考：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.
2.Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras oncogene inlung carcinoma but not in normal tissue of the same patient[J]. Science, 1984,223(4637): 661-664.
3.AACR ProjectGenie Consortium. AACR Project GENIE: powering precision medicine through aninternational consortium[J]. Cancer discovery, 2017, 7(8): 818-831.
4.K-Ras（G12C）inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions, doi:10.1038/nature 12796.
5.AMG 510 Shows Activity beyond NSCLC. Cancer Discov, 2020, 10: 1084-1085.
6.KRYSTAL-1：Activity and preliminary pharmacodynamic analysis of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) harboring KRASG12Cmutation.
7.Christina Guo, et al., Br J Cancer. 2021 Apr 15.
8.Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 17[Online ahead of print]. DOI: 10.1200/JCO.19.02654.
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