在剛剛過(guò)去的2020年，伊布替尼作為首 個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，全球銷(xiāo)售額已逼近百億美元，位列全球藥品銷(xiāo)售榜單第4名/小分子第2名，且尚未到達其峰值，是近年來(lái)受關(guān)注度極高的品種。那么，除伊布替尼外，當前BTK抑制劑家族的上市品種還有哪些？國內外在研品種競爭態(tài)勢如何？請看本文。
首 個(gè)上市的BTK抑制劑--伊布替尼
伊布替尼，是第一個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過(guò)與BTK活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK酶的活性。2020年，全球銷(xiāo)售額高達94.42億美元，直逼百億大關(guān)，位列全球藥品銷(xiāo)售額TOP4，而前3名分別為修美樂(lè )（阿達木單抗）、K藥（帕博麗珠單抗）、來(lái)那度胺。
該品種最早由Pharmacyclics研發(fā)（后被艾伯維收購），2013年11月獲美國FDA批準上市，后獲EMA、PMDA批準上市，2017年獲得中國藥監部門(mén)批準上市，并由Pharmacyclics在美國上市銷(xiāo)售，由強生在歐洲、日本和中國上市銷(xiāo)售，商品名為Imbruvica®/億珂®，規格140mg。
獲批適應癥：最初獲FDA批準的適應癥為曾接受至少1次既往治療的套細胞淋巴瘤，后又先后獲批多個(gè)適應癥，包括慢性淋巴細胞白血病、攜帶或不攜帶del 17p缺失突變的小淋巴細胞淋巴瘤、巨球蛋白血癥、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統治療的復發(fā)或難治性邊緣區淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病。
BTK抑制劑的作用機制
BTK抑制劑能夠獲得市場(chǎng)的認可，自然有其過(guò)人之處，而內在的作用機制自然是其成功的重要因素。
1952年，美國醫生OgdenBruton發(fā)現并命名Bruton綜合癥；1993年，進(jìn)一步發(fā)現并命名為魯頓酪氨酸激酶（BTK），即前期B淋巴細胞過(guò)渡為后期B細胞過(guò)程中，BTK為細胞分化和增殖所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和漿細胞瘤中均有表達。
2006年之后發(fā)現磷酸化激活BTK為B細胞受體信號通路的關(guān)鍵組成部分，是靶向治療B細胞淋巴瘤等疾病的重要位點(diǎn)。BTK通過(guò)參與多種信號通路，與PI3K、G2蛋白雙受體等結合后發(fā)生激活，通過(guò)PLCg2、PKC-βⅠ等下游信號分子，參與對血管生成、細胞增殖和凋亡以及細胞運動(dòng)的調節。
伊布替尼之后，再上市4個(gè)BTK抑制劑
自伊布替尼獲批上市后，至今已相繼有4個(gè)BTK抑制劑緊隨其后紛紛獲批上市，先后分別為Acerta Pharma公司開(kāi)發(fā)的Acalabrutinib、百濟神州的澤布替尼、小野制藥的Tirabrutinib、諾誠建華的奧布替尼。
阿卡替尼（Acalabrutinib）
開(kāi)發(fā)公司為Acerta Pharma（2016年被阿斯利康收購），2017年10月獲FDA批準上市，商品名為Calquence®。獲批適應癥：用于治療曾接受過(guò)至少一次治療的套細胞淋巴瘤成人患者和慢性淋巴細胞白血病的成人患者。規格，口服膠囊（100 mg）。
該品種用于治療套細胞淋巴瘤的獲批主要基于一項公開(kāi)標簽的臨床II期試驗；根據研究者的評估，接受Calquence治療的患者ORR為81%，完全緩解率為40%，部分緩解率為41%。根據獨立評審委員會(huì )的評估，接受Calquence治療的患者ORR為80%，CR率和PR率均為40%。
澤布替尼
2019年11月獲FDA批準上市，2020年6月獲NMPA批準上市，開(kāi)發(fā)公司為百濟神州，商品名為百悅澤®。規格，膠囊（80mg）。2018年7月，BGB-3111獲得FDA快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥患者；8月，BGB-3111用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤患者的NDA獲CFDA受理；10月，澤布替尼膠囊用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者潛在療法的NDA獲NMPA受理。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予突破性療法認定，用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年套細胞淋巴瘤患者，成為首獲美突破性療法認定的中國本土抗癌藥；8月，百濟神州宣布美國FDA已受理澤布替尼用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤患者的新藥上市申請并授予優(yōu)先審評資格。
獲批適應癥：用于治療成人套細胞淋巴瘤和既往至少接受過(guò)一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者。另，Waldenström巨球蛋白血癥、邊緣性區淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等適應癥的研究也在臨床當中。
Tirabrutinib
開(kāi)發(fā)公司為小野制藥，2020年3月獲PMDA批準上市，商品名為Velexbru®。規格，薄膜片劑（80 mg）。2014年小野和吉利德簽署協(xié)議，吉利德獲得除日本、韓國、中國以及東南亞等地區外的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化授權。
獲批適應癥：用于治療復發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤，以及原發(fā)性巨球蛋白血癥、淋巴漿細胞淋巴瘤。此外，慢性淋巴細胞白血病、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、B細胞淋巴瘤等適應癥也在臨床當中。
奧布替尼
開(kāi)發(fā)公司為諾誠健華，2020年12月獲NMPA批準上市，商品名為宜諾凱®。2018年4月，對復發(fā)/難治性CLL或者SLL患者的臨床I/II期試驗在中國開(kāi)始；2019年1月，登記一項對復發(fā)難治邊緣區淋巴瘤的II期臨床研究；2019年11，諾誠健華宣布NMPA已受理奧布替尼（ICP-022）用于治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的新藥NDA。2020年3月，該藥治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的上市申請獲得NMPA受理。
獲批適應癥：1）既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細胞淋巴瘤患者；2）既往至少接受過(guò)一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者。另，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等適應癥也在臨床當中。
國外在研臨床品種
除上述已上市品種外，國外制藥公司還有很多品種處于臨床當中，主要開(kāi)發(fā)信息如下：
Merck Serono開(kāi)發(fā)的Evobrutinib，當前正在進(jìn)行治療多發(fā)性硬化癥的臨床III期試驗&系統性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床II期試驗&自身免疫疾病的臨床I期試驗。
Principia Biopharma當前已開(kāi)發(fā)多款BTK抑制劑，如PRN-2246（臨床III期，多發(fā)性硬化癥）、Rilzabrutinib（臨床III期，尋常型天皰瘡）。
基因泰克開(kāi)發(fā)的Fenebrutinib，當前處于臨床II期，適應癥包括自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，蕁麻疹和系統性紅斑狼瘡。
百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的BMS-986142，當前處于臨床II期，適應癥主要包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和干燥綜合征。
Loxo Oncology開(kāi)發(fā)的LOXO-305，當前處于臨床I/II期，適應癥集中在慢性淋巴細胞白血病，小淋巴細胞淋巴瘤，Waldenström的巨球蛋白血癥，套細胞淋巴瘤，邊緣區淋巴瘤和B細胞淋巴瘤，等。
國內在研臨床品種
對于這么火熱的靶點(diǎn)，國內創(chuàng )新藥公司自然不會(huì )錯過(guò)，除已上市品種外，主要開(kāi)發(fā)信息如下：
處于臨床II期的品種主要有恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的SHR1459，適應癥擬用于治療復發(fā)或難治B細胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病；北京賽林泰開(kāi)發(fā)的CT-1530，擬用于治療B細胞慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金B細胞淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血癥。
而處于臨床I期的品種還有東莞市真興貝特開(kāi)發(fā)的ZXBT-1158、杭州艾森醫藥的AC-0058TA、浙江導明醫藥開(kāi)發(fā)的DTRMWXHS-12、人福醫藥的WXFL10230486、杏聯(lián)藥業(yè)的SN-1011、重慶復創(chuàng )的FCN-647、成都倍特的BT-1053、蘇州信諾維的XNW1011等等。
參考文獻：
1.Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews. doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.06.001
2.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/205552s028,210563s003lbl.pdf
3.Positive Late-Breaking Phase II Data Evaluating Investigational Oral Therapy, Evobrutinib in RMS, Merck KGaA, 2018/10/12.
4.藥物臨床試驗登記與信息公示平臺
伊布替尼作為首 個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，全球銷(xiāo)售額已逼近百億美元，除伊布替尼外，當前BTK抑制劑家族的上市品種還有哪些？國內外在研品種競爭態(tài)勢如何？歡迎留言評論~
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